Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Hypertension" 3 (35) 2014

Back to issue

Вплив Arg389Gly типу поліморфізму гена β1-адренорецепторів на показники артеріального тиску у пацієнтів із серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка

Authors: Удовиченко М.М., Рудик Ю.С. - ДУ «Національний Інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Було проведено дослідження впливу Arg389Gly поліморфізму гена β1-адренорецепторів на показники систолічного артеріального тиску (САТ), діастолічного артеріального тиску (ДАТ) та частоту серцевих скорочень (ЧСС) у хворих із хронічною серцевою недостатністю (СН), артеріальною гіпертензією (АГ) на тлі та без цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, які отримували стандартну терапію СН із застосуванням бісопрололу протягом одного року. На початку нашого дослідження було доведено, що пацієнти — носії Arg389Arg типу поліморфізму мають більш високі значення САТ та ДАТ порівняно з носіями Gly389 незалежно від наявності ЦД 2-го типу. При порівнянні у групах подібні результати були отримані тільки в групі пацієнтів без порушення вуглеводного обміну.
Більш значне зниження САТ і ДАТ відзначалось у носіїв Arg389Arg та Arg389Gly типів поліморфізму гена Б1АР на тлі проведеної стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу протягом року в пацієнтів із СН та систолічною дисфункцією незалежно від наявності ЦД 2-го типу. У пацієнтів — гомозиготних носіїв Arg389 було зареєстроване найбільше зниження ЧСС на 16,0 %, тоді як у пацієнтів із Gly389Gly типом поліморфізму гена Б1АР зниження ЧСС не досягло статистичної значущості.
Таким чином, наявність Arg389 асоціювалася з більш значним зниженням САТ, ДАТ та ЧСС на тлі проведеної стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу в пацієнтів із СН та систолічною дисфункцією незалежно від наявності ЦД 2-го типу.

Были проведены исследования влияния Arg389Gly полиморфизма гена β1-адренорецепторов на показатели систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) у больных с хронической сердечной недостаточностью (СН), артериальной гипертензией (АГ) на фоне и без сахарного диабета (СД) 2-го типа, которые получали стандартную терапию СН с применением бисопролола на протяжении одного года. В начале нашего исследования было доказано, что пациенты — носители Arg389Arg типа полиморфизма имеют более высокие значения САД и ДАД по сравнению с носителями Gly389 независимо от наличия СД 2-го типа. При сравнении в группах похожие результаты были получены только в группе пациентов без нарушения углеводного обмена.
Более значимое снижение САД и ДАД было получено у носителей Arg389Arg и Arg389Gly типов полиморфизма гена Б1АР на фоне проведенной стандартной терапии СН с применением бисопролола на протяжении года у пациентов с СН и систолической дисфункцией независимо от наличия СД 2-го типа. У пациентов — гомозиготных носителей Arg389 было зарегистрировано наибольшее снижение ЧСС на 16,0 %, тогда как у пациентов с Gly389Gly типом полиморфизма гена Б1АР снижение ЧСС не достигло статистической значимости.
Таким образом, наличие Arg389 ассоциировалось с более значительным снижением САД, ДАД и ЧСС на фоне проведенной стандартной терапии СН с применением бисопролола у пациентов с СН и систолической дисфункцией независимо от наличия СД 2-го типа.

Studies have been conducted to study the effects of Arg389Gly β1-adrenoceptor gene polymorphism on systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP) and heart rate (HR) in patients with chronic heart failure (HF), arterial hypertension (AH) in the background and without diabetes mellitus (DM) type 2, who received standard therapy for HF using bisoprolol for one year. At the beginning of our study it was shown that patients — carriers of Arg389Arg polymorphism type have higher SBP and DBP compared with Gly389 carriers regardless of DM type 2. When compared to groups similar results were obtained only in the group of patients without carbohydrate metabolism disorders.
More significant reduction in SBP and DBP was obtained in Arg389Arg and Arg389Gly gene B1AR polymorphism carriers against the background of standard therapy for HF using bisoprolol for 1 year in patients with HF and systolic dysfunction, regardless of diabetes type 2. Patients — homozygous Arg389 carriers reported the largest HR decrease in heart rate by 16.0 %, whereas in patients with Gly389Gly gene B1AR polymorphism heart rate decrease did not reach statistical significance.
Thus, the presence of Arg389 was associated with more significant decrease in SBP, DBP and HR at the background of standard therapy for HF using bisoprolol in patients with HF and systolic dysfunction, irrespective of DM type 2.


Keywords

хронічна серцева недостатність, поліморфізм гена β1-адренорецепторів, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, бета-адреноблокатори.

хроническая сердечная недостаточность, полиморфизм гена β1-адренорецепторов, артериальная гипертензия, сахарный диабет, бета-адреноблокаторы.

chronic heart failure, β1-adrenoreceptor gene polymorphism, arterial hypertension, diabetes mellitus, beta-blockers.

Статья опубликована на с. 41-44

Впровадження у клінічну практику досягнень у галузі фармакогенетики й фармакогеноміки є реальною можливістю індивідуалізації фармакотерапії. На даний момент не існує біомаркерів, що можуть відповісти на питання: чи буде позитивна відповідь на препарат, що вводиться, у яких пацієнтів ефекту від лікування не буде і у яких пацієнтів можливе ви дозування иникнення небажаних побічних ефектів на тлі прийому різних доз лікарських засобів? Лікарі підбирають оптимальні індивідуальні режимпрепаратів методом спроб та помилок. З огляду на це в США щорічно реєструється понад 2 мільйони випадків виникнення побічних реакцій на лікарські препарати, у тому числі понад 100 000 смертей.

Індивідуальні відмінності у відповіді на прийом препарату можуть визначатися безліччю чинників, таких як генетичні, фармакодинамічні та чинники довкілля. Розуміння варіабельної ефективності та токсичності одних і тих самих доз лікарських препаратів у популяції дає можливість поліпшити ефективність та безпеку медикаментозної терапії. При цьому виявлення генетичних особливостей у пацієнтів дозволяє прогнозувати характер фармакологічної відповіді, що дає можливість підвищити ефективність та безпеку застосування лікарських засобів, оскільки ідентифікація відповідного варіанта, що асоціюється зі зміною фармакокінетики і/або фармакодинаміки лікарського засобу у хворого, вимагає відповідної корекції терапії. Ступінь відповіді на застосування препаратів варіює від одного індивідуума до іншого, що особливо важливо враховувати у пацієнтів із такою поєднаною патологією, як серцева недостатність (СН) і цукровий діабет (ЦД) 2-го типу.

Незважаючи на те, що бета-адреноблокатори (БАБ) увійшли до національних, європейських й американських рекомендацій із лікування пацієнтів із даною патологією, у сучасній клінічній практиці частота їх призначення у пацієнтів із СН, тим більше на тлі ЦД 2-го типу, залишається низькою. Існують дані про те, що варіабельність відповіді пацієнтів на застосування БАБ, а саме різна фармакокінетика БАБ, може бути обумовлена генетичним поліморфізмом різних ферментів цитохрому печінки Р-450, а фармакодинаміка може бути пов’язана з генетичним поліморфізмом адренорецепторів, у тому числі з поліморфізмом гена β1-адренорецепторів (Б1АР) (D.S. Shastry, 2006; S. Liggett, 2006; М. Taylor, 2007; O.-E. Brodde, 2008). За останні роки була проведена серія досліджень, метою яких було вивчення впливу поліморфізму Arg389Gly гена Б1АР на стан гемодинаміки та артеріального тиску (АТ), однак отримані результати досить суперечливі (K. Bengtsson, 2001; M. Metra 2001; S.G. Terra, 2005; А. Muthumala, 2008; L. Chen, 2007; С. Fu, 2008). Так, у дослідженні SAPPHIRe (the Stanford Asia-Pacific Program for Hypertension and Insulin Resistance) за участі понад 1300 пацієнтів, вихідців із Японії та Китаю, при вивченні Arg389Gly поліморфізму гена Б1АР було встановлено, що у носіїв генотипу Gly389Gly відзначаються вищі значення частоти серцевих скорочень (ЧСС) порівняно з гетерозиготами та гомозиготами за Arg389, проте ці відмінності не досягли статистичної значущості [1]. Цікавими є дані завершеного нещодавно дослідження FATE, у якому була проведена оцінка впливу 53 типів поліморфізму у 46 генах за участю 1468 пацієнтів. У результаті дослідження було показано, що Arg389Gly поліморфізм є одним з 5 поліморфізмів, який мав зв'язок з ЧСС у спокої [2]. У дослідженні Pittsburg Twin Study було показано, що наявність Gly389 асоціюється з вищими значеннями як ДАТ, так і САТ в умовах спокою та розумового стресу порівняно з пацієнтами з Arg389Arg типом поліморфізму Б1АР [3]. Ці дані дещо суперечать результатам серії інших досліджень. В одному з них було виявлено, що у гомозиготних носіїв Arg389Arg генотипу відзначаються вірогідно вищі рівні ДАТ та ЧСС порівняно з носіями Gly389 (р < 0,05) [4]. Подібні дані були наведені Defoor та ін. (2006) і Humma та ін. (2001): при включенні в аналіз тільки європейців також було показано вірогідно значуще підвищення рівня САТ у пацієнтів з Arg389Arg типом поліморфізму гена Б1АР [5, 6]. У той же час результати декількох досліджень із включенням пацієнтів різних расових груп говорять про відсутність асоціації між Arg389Gly поліморфізмом гена Б1АР та ЧСС, а також рівнем АТ [7, 8].

Таким чином, хоча літературні дані і є суперечливими, але свідчать про можливість подолання низької чутливості до застосування БАБ шляхом корекції й підбору адекватної дози цієї групи препаратів залежно від типу поліморфізму гена Б1АР.

Мета дослідження: дослідити вплив Arg389Gly типy поліморфізму гена Б1АР на параметри систолічного та діастолічного артеріального тиску та частоту серцевих скорочень у хворих із СН та систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Методи дослідження

Обстежені 43 пацієнти з СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка на тлі перенесеного інфаркту міокарда та ЦД 2-го типу та 56 хворих із СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, які перенесли інфаркт міокарда без ЦД 2-го типу. Поліморфізм гена Б1АР за точковою мутацією Gly389Arg (389-й локус) було визначено за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Вимірювання АТ проводилось згідно з загальноприйнятими методиками до початку лікування і через один рік на тлі стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу. Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням пакета програмного забезпечення для статистичного аналізу: Statistica, версія 6 для MS Windows MS. Для порівняння параметрів у двох незалежних групах були використані критерії (U) Манна — Уїтні. Різниця значень вважалася значущою при р < 0,05.

Результати

При аналізі впливу поліморфізму гена Б1АР за 389-м локусом на гемодинамічні показники в усіх пацієнтів із СН незалежно від наявності ЦД 2–го типу було виявлено, що в гомозигот за 389Arg алеллю показники САТ та ДАТ були вірогідно вищі порівняно з носіями Arg389Gly поліморфного варіанта (153,5 (140; 160) і 98 (82; 100) мм рт.ст. проти 139 (120; 160) і 87 (80; 100) мм рт.ст. відповідно) (р < 0,05).

Отримані нами дані схожі з даними дослідження Humma та ін. (2001), у якому було показано, що у змішаній когорті пацієнтів, гомозиготних за Arg389, відзначалися вищі рівні ДАТ і ЧСС порівняно з пацієнтами, які були носіями Gly389. Аналіз осіб європеоїдної раси дозволив встановити вірогідне підвищення рівня САТ у пацієнтів з Arg389Arg типом поліморфізму Б1АР [5]. У дослідженні CAREGENE, проведеному в пацієнтів з ІХС, рівні ЧСС і ДАТ були вірогідно вищими в пацієнтів — носіїв однієї або двох Arg389 порівняно з пацієнтами — носіями Gly389Gly генотипу [6]. Ці дані не відповідають результатам іншого дослідження, у якому в умовах розумового стресу були виявлені вищі значення ДАТ і САТ у пацієнтів — носіїв Gly389 порівняно з гомозиготними носіями Arg389 [4]. У той же час у дослідженні з пацієнтами різних расових груп ЧСС при фізичному навантаженні не залежала від типу генотипу гена Б1АР. Відсутність асоціації між ЧСС, рівнем АТ і поліморфізмом гена Б1АР також була виявлена в дослідженні Bengtsson та ін. (2001) і H.G. Хie та ін. (2004) [7, 8]. Відмінність результатів із нашими даними може бути пов’язана з етнічними відмінностями та різною патологією пацієнтів, які брали участь у цих дослідженнях.

Аналіз отриманих даних за групами дозволив встановити, що в групі пацієнтів із СН і ЦД 2-го типу вірогідних відмінностей за рівнем ДАТ і САТ виявлено не було (р > 0,05). У той же час у пацієнтів з СН без порушень вуглеводного обміну, гомозиготних носіїв Arg389, було відзначено вірогідне підвищення як САТ, так і ДАТ (160 (140; 170) і 100 (90; 100) мм рт.ст. проти 130 (120; 160) і 80 (80; 100) мм рт.ст. відповідно) порівняно з носіями Arg389Gly типу поліморфізму гена Б1АР (р < 0,05). Що стосується рівнів ЧСС, то вірогідних відмінностей у пацієнтів із різними типами поліморфізму за 389-м локусом незалежно від наявності ЦД 2-го типу отримано не було.

При аналізі впливу стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу протягом року та Arg389Gly поліморфізму гена Б1АР на гемодинамічні параметри було встановлено, що у пацієнтів — носіїв Arg389 алелі відзначалося вірогідне зменшення цифр АТ (табл. 1).

У гомозиготних носіїв Gly389 генотипу зниження цих показників не досягло вірогідності.

При аналізі у групах залежно від наявності ЦД 2-го типу було відзначено вірогідне зменшення САТ та ДАТ у пацієнтів — носіїв Arg389Gly та Arg389Arg типів поліморфізму як у групі з СН та супутнім ЦД 2-го типу, так і в групі з СН без ЦД 2-го типу (р < 0,05) Так, наприклад, у носіїв Arg389Arg генотипу в групі з ЦД 2-го типу спостерігалося зниження САТ та ДАТ (на 9,4 та 6,7 % відповідно), у групі без ЦД 2-го типу (на 13,1 та 8 % відповідно). 

Таким чином, вірогідних відмінностей між вищепереліченими показниками і різними типами поліморфізму залежно від наявності порушень вуглеводного обміну отримано не було (р > 0,05).

Найбільше зниження ЧСС (на 16,0 %) було зареєстроване у пацієнтів — гомозиготних носіїв Arg389, тоді як у пацієнтів з Arg389Gly генотипом зниження цього показника становило 10,5 % (р < 0,05 для усіх значень). У пацієнтів — носіїв Gly389Gly типу поліморфізму гена Б1АР зниження ЧСС не досягло статистичної значущості. З огляду на отримані дані було встановлено, що вірогідне зниження ЧСС у пацієнтів — носіїв Arg389 не залежало від наявності ЦД 2-го типу (р < 0,05).

На жаль, кількість досліджень, спрямованих на вивчення впливу поліморфізму гена Б1АР за 389-м локусом на гемодинамічні параметри у пацієнтів із СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка дуже мало, тому нам довелось оцінити всі наявні відомості на популяції пацієнтів з іншою патологією і в деяких випадках інших популяційних груп.

Так, отримані нами дані узгоджуються з дослідженням J.A. Johnson (2007), у якому було показано, що наявність поліморфізму Arg389Arg асоціювалася зі зниженням денного ДАТ після 4-тижневого лікування метопрололом у стабільній дозі пацієнтів з АГ (р = 0,0018). Було відзначено більш виражене зниження денного ДАТ у пацієнтів із гаплотипом Ser49Arg389/Ser49Arg389. Цей гаплотип, за даними дослідження Liu та ін. за участю 61 китайського пацієнта, був позначений як предиктор зниження також і САТ у відповідь на лікування метопрололом. Ще в одному дослідженні, як і в попередньому, було показано, що поліморфізм Arg389Arg також пов’язаний із більш вираженим зниженням як САТ, так і ДАТ порівняно з Arg389Gly і Gly389Gly генотипами [9, 10].

З огляду на це потрібні подальші фармакогенетичні дослідження застосування бета-адреноблокаторів, зокрема дослідження гаплотипів поліморфізму генів Б1АР, Б2АР та CYP2D6 у пацієнтів із СН, АГ на тлі ЦД 2-го типу та без нього.

Висновки

1. Було встановлено, що в усіх пацієнтів, гомозиготних за 389Arg алеллю з СН незалежно від наявності ЦД 2-го типу, показники САТ та ДАТ були вірогідно вищі порівняно з носіями Arg389Gly поліморфного варіанта на початку нашого дослідження.

2. При аналізі в групах у групі пацієнтів із СН та ЦД 2-го типу, незалежно від наявності різних типів поліморфізму гена Б1АР  за 389-м локусом, вірогідних відмінностей за рівнем ДАТ і САТ виявлено не було (р > 0,05). У групі пацієнтів із СН без ЦД 2-го типу відзначалось вірогідне підвищення як САТ, так і ДАТ у хворих з Arg389Arg генотипом порівняно з носіями Arg389Gly типу поліморфізму гена (р < 0,05). ЧСС у пацієнтів із різними типами поліморфізму за 389-м локусом незалежно від наявності ЦД 2-го типу не відрізнялась.

2. Наявність Arg389Arg та Arg389Gly типів поліморфізму гена Б1АР асоціювалася з більш значним зниженням САТ, ДАТ та ЧСС на тлі проведеної стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу в пацієнтів із СН та систолічною дисфункцією незалежно від наявності ЦД 2-го типу.


Bibliography

1. A polymorphism in the β1 adrenergic receptor is associated with resting heart rate / [Ranade K., Jorgenson E., Sheu W.-H. et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 70. — P. 935–942.

2. Elsner D. Changes in neurohumoral systems during the development of congestive heart failure: impact on cardiovascular and renal function / D. Elsner // Eur Heart J. — 1995. — Suppl. — P. 52–58.

3. Association of beta-adrenergic receptor polymorphisms and mortality in carvedilol-treated chronic heart-failure patients / [Petersen M., Andersen J.T., Hjelvang B.R. et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 71, № 4. — P. 556–565.

4. Brodde O.-E. Beta(1) and beta(2) adrenoreceptor polymorphism: Functional importance, impact on cardiovascular disease and drug response / O.-E. Brodde // Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 117. — P. 1–29.

5. Effects of beta1-adrenoceptor genetic polymorphisms on resting hemodynamics in patients undergoing diagnostic testing for ischemia / [Humma L.M., Puckett B.J., Richardson H.E. et al.] // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88, № 9. — P. 1034–1037.

6. The CAREGENE study: polymorphisms of the β1-adrenoceptor gene and aerobic power in coronary artery disease / [Defoor J., Martens K., Zieliska D. et al.] // Eur. Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 808–816.

7. Arg389Gly beta1-adrenoceptor polymorphism varies in frequency among different ethnic groups but does not alter response in vivo / [Xie H.G., Dishy V., Sofowora G. et al.] // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11, № 3. — P. 187–189.

8. Polymorphism of the β1-adrenergic receptors gene and hypertension / [Bengtsson K., Melander O., Orho-Melander M. et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 187–190.

9. Johson J. Pharmacogenetics of ß-Blockers / J. Johson // Pharmacotherapy. — 2007. — Vol. 27, № 6. — P. 874–887.

10. β1–Adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol / [Johnson J.A., Zinech I., Puckett D.J. et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 74. — P. 44–52.

Similar articles

Clinical and Prognostic Role of Endothelial Dysfunction and Endothelial NO-Synthase Gene Polymorphisms in Chronic Heart Failure
Authors: Voronkov L.H., Mazur I.D., Horovenko N.H., Shkurat I.A. - "National Scientific Center" Institute of Cardiology named after M.D. Strazhesko" NAMS of of Ukraine", Kiev
"Hypertension" 6 (44) 2015
Date: 2016.01.26
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Influence of VEGFA gene polymorphisms rs2010963 and rs699947 on clinical and laboratory indicators in diabetic retinopathy among patients with type 2 diabetes mellitus
Authors: Гудзь А.С.(1), Зябліцев С.В.(2), Захаревич Г.Є.(1)
(1) — Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна
(2) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №7, 2017
Date: 2017.11.27
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Authors: ЖЕБЕЛЬ В.М., СТАРЖИНСЬКА О.Л., ГЕФТЕР Ю.О., БЛАНАР О.Л., ПАЛІЙ І.К., ШЕВЧУК О.К., Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
"Hypertension" 1(3) 2009
Date: 2009.04.09
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Back to issue