Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 5 (56) 2014

Back to issue

Участие интерлейкинового семейства 1 в развитии воспалительной реакции при инфекционном процессе. 4. Роль IL-1F11 (IL-33)

Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»; Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев; Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре представлена характеристика цитокина IL-1F11 (IL-33), его механизма действия и значения в развитии воспалительной реакции.

В огляді наведена характеристика цитокіну ­IL-1F11 ­(IL-33), його механізму дії та значення в розвитку запальної реакції.

The review presents the characteristics of cytokine IL-1F11 (IL-33), its mechanisms of action and value in the development of inflammatory response.


Keywords

воспаление, цитокин IL-1F11 (IL-33), инфекционный процесс.

запалення, цитокін IL-1F11 (IL-33), інфекційний процес.

inflammation, cytokine IL-1F11 (IL-33), infectious process.

Статья опубликована на с. 158-161

Введение

Цитокин IL-1F11 (IL-33) — один из последних (2005 г.) идентифицированных представителей IL-1 цитокинового семейства [10]. Первоначально он был открыт как продукт гена DVS27, который активируется в эндотелиоцитах сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, и как ядерный фактор венул с высоким эндотелием (nuclear factor from high endothelial venules — NF-HEV). Молекула IL-1F11 (IL-33) состоит из 270 аминокислотных остатков, которые формируют два домена: N-терминальный гомеодомен, который содержит хроматинсвязывающий helix-turn-helix (HTH) мотив, и C-терминальный цитокиновый IL-1-подобный домен [5, 11].

Синтез, процессинг и высвобождение IL-1F11 (IL-33)

Первично IL-1F11 (IL-33) экспрессируется как протеин с молекулярной массой 30 kDa в различных клетках и тканях [5].

Продуценты IL-1F11 (IL-33)

Экспрессия IL-1F11 (IL-33) отмечена в эпителио–цитах, эндотелиоцитах, макрофагах, DC, тучных клетках, адипоцитах, но наиболее активная экспрессия характерна для клеток ткани легкого и кожных покровов (эпителиоцитов слизистой оболочки бронхов, фибробластов кожи, гладкомышечных клеток), эндотелиоцитов [3, 10]. Остается невыясненным вопрос, какие типы клеток являются основным источником 18 kD формы IL-1F11 (IL-33) в процессе развития воспаления. По мнению Chia-Lin Hsu и соавт. [3], на роль определяющих продуцентов IL-1F11 (IL-33) могут претендовать тучные клетки дермальной локализации при состояниях, в основе которых лежит IgE-опосредованная реакция.

Процессинг IL-1F11 (IL-33)

Большая часть вновь синтезируемых молекул IL-1F11 (IL-33) транслоцируется в ядро клетки, где они проявляют свою активность в полномерном виде. Считают, что в цитоплазме клетки активация протеина IL-1F11 (IL-33) выполняется каспазой-1 или кальпаином. Каспаза-1 расщепляет молекулу IL-1F11 (IL-33) на уровне Asp178 или Ser111 C-терминального домена, что приводит к появлению активной секретируемой во внеклеточное пространство 18 kD формы цитокина [2, 10]. Однако, по мнению Grace E.J. Murphy и соавт. [19], полномерная форма IL-1F11 (IL-33) в естественных условиях не является непосредственным субстратом каспазы-1 и не требует протеолиза для активации. Более того, расщепление каспазой-1 приводит к инактивации молекулы IL-1F11 (IL-33) [27, 29].

Высвобождение IL-1F11 (IL-33)

Цитокин IL-1F11 (IL-33) высвобождается из клеток преимущественно в момент их некротической гибели, проявляя свойства DAMP [21]. Во время апоптотической гибели его молекула расщепляется на неактивные формы внутри клеток [26]. Полномерная форма IL-1F11 (IL-33), высвобожденная из клеток во время воспаления, может быть протеолитическому расщеплению эластазой нейтрофилов и катепсином G с образованием более активных форм [9]. Расщепленные формы IL-1F11 (IL-33) с более высокой биологической активностью являются подлинными цитокинами, которые связываются с цепью IL-1R4 рецептора IL-1F11 (IL-33), в то время как полномерные молекулы IL-1F11 (IL-33) функционируют IL-1R4-независимым способом. Следует отметить, что протеаза-4 тучных клеток обусловливает деградацию IL-1F11 (IL-33) в экстрацелюллярном матриксе и таким образом способствует подавлению активности воспалительного процесса [14].

Рецепторы IL-1F11 (IL-33)

Рецептор IL-1F11 (IL-33) (IL-33R) является гетеродимером и состоит из двух цепей — IL-1R4 (T1/ST2, Fit-1 или DER4) и IL-1R аксессуарного протеина (IL-1RAcP) IL-1R3, который входит в состав рецепторов IL-1F1 (IL-1а), IL-1F1 (IL-1b), IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 [20]. Цитокин 1F11/IL33 является лигандом цепи IL-1R4, которая первоначально была описана как рецептор Th2-лимфоцитов и тучных клеток. Цепь IL-1R4 экпрессирована на поверхности мембран Th2-лимфоцитов, базофилов, тучных клеток, NK [4, 6].

Внутриклеточное действие IL-1F11 (IL-33)

Внутриядерно расположенный IL-1F11 (IL-33) функционирует как транскрипционный репрессор [18], который связывается с кислым карманом димерного гистона H2A-H2B на поверхности нуклеосом, оказывая ингибирующее действие на транскрипцию генов.

Внеклеточное действие IL-1F11 (IL-33)

Экстрацеллюлярно расположенные молекулы IL-1F11 (IL-33) оказывают свое действие, активируя специфический рецептор IL-33R [22, 25]. IL-1F11 (IL-33) индуцирует развитие воспалительного ответа по Th2-типу. Введение очищенного IL-1F11 (IL-33) приводит к усиленной продукции IL-4, IL-5 и IL-13 Th2-клетками и ингибированию продукции IFN-y Th1-клетками. Также данный цитокин действует на Th2-клетки как хемоаттрактант [1, 8]. Действие IL-1F11 (IL-33) на другие клетки представлено в табл. 1 [5, 7, 17, 24].

IL-1F11 (IL-33) оказывает определенное влияние на процессы воспаления, репарации. Так, под влиянием IL-1F11 (IL-33) происходит возбуждение ILC2 (естественных лимфоидных клеток типа 2), что приводит к возникновению эозинофилии, индукции фиброза, ремоделированию дыхательных путей, развитию иммунной толерантности, протекции гепатоцитов от эффектов ишемии/реперфузии. IL-1F11 (IL-33) индуцирует секрецию базофилами IL-4, который способствует экспрессии ингибиторного FcyRIIB на эффекторных макрофагах. Под влиянием IL-1F11 (IL-33) усиливается продукция тучными клетками IL-5 и IL-1b и IL-6, которые участвуют в регуляции синтеза аутоантител и дифференцировки Th17-клеток [14].

Значение IL-1F11 (IL-33) при инфекционных заболеваниях

Keisuke Oboki и соавт. [5], проанализировав участие IL-1F11 (IL-33) в развитии некоторых инфекционных заболеваний (табл. 2), не исключают, что данный цитокин играет далеко не второстепенную роль при множестве других болезней, вызванных бактериальными, вирусными, паразитарными и глистными агентами.

Систематическое введение мышам экзогенного IL-1F11 (IL-33) сопровождается развитием эозинофилии, спленомегалии, гипертрофии слизистых оболочек пищеварительного, респираторного трактов и снижением активности атеросклеротического процесса [8]. IL-1F11 (IL-33) играет ключевую роль в развитии хронических Th2-ассоциированных воспалительных заболеваний, в том числе аллергических конъюнктивита, ринита, атопического дерматита [5, 27], бронхиальной астмы [15, 16, 23, 27]. IL-1F11 (IL-33) участвует в патогенезе Th1-ассоциированных процессов (аутоиммунных артритов) [12, 19] и способствует развитию фиброза печени [13]. Также идентифицированы достоверные флуктуации уровней концентрации IL-1F11 (IL-33) в сыворотке крови и активности экспрессии IL-1R4 на целевых клетках при сахарном диабете I типа, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, остром инфаркте миокарда, гипертрофической кардиомиопатии, болезни Альцгеймера [5].

Заключение

Цитокин IL-1F11 (IL-33) является представителем интерлейкинового семейства 1, который в основном экспрессируется в эпителиальных клетках и локализуется в ядре клетки. Высвобождение IL-1F11 (IL-33) из клеток происходит при их некротической гибели. Цитокин IL-1F11 (IL-33), взаимодействуя с рецепторами IL-33R, который представляет собой гетеродимер, состоящий из IL-1RL1 (ST2) и IL-1RAcP, преимущественно активирует Th2-лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы. Цитокин IL-1F11 (IL-33) играет протективную роль при многих инфекционных заболеваниях. Чрезмерная продукция IL-1F11 (IL-33) обусловливает развитие аллергических заболеваний.


Bibliography

1. Barksby H.E., Lea S.R., Preshaw P.M., Taylor J.J. The expanding family of interleukin-1 cytokines and their role in destructive inflammatory disorders // Clin. Exp. Immunol. — 2007. — Vol. 149, № 2. — P. 217-225. — doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03441.x.

2. Cayrol C., Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is inactivated after maturation by caspase-1 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2009. — Vol. 106, № 22. — P. 9021-9026. — doi: 10.1073/pnas.0812690106.

3. Hsu C.L., Neilsen C.V., Bryce P.J. IL-33 Is Produced by Mast Cells and Regulates IgE-Dependent Inflammation // PLoS One. — 2010. — Vol. 5, № 8. — P. e11944. — doi: 10.1371/journal.pone.0011944.

4. IL-33 amplifies both T(h)1-and T(h)2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive T(h)2 cells, iNKT and NK Cells / M.D. Smithgall, M.R. Comeau, B.R.P. Yoon, D. Kaufman, R. Armitage, D. E. Smith // Int. Immunol. — 2008. — Vol. 20, № 8. — P. 1019-1030. — doi: 10.1093/intimm/dxn060.

5. IL-33 and IL-33 Receptors in Host Defense and Diseases / K. Oboki, T. Ohno, N. Kajiwara, H. Saito, S. Nakae // Allergol. Int. — 2010. — Vol. 59, № 2. — P. 1-18. — doi: 10.2332/allergolint.10-RAI-0186.

6. IL-33 exacerbates antigen-induced arthritis by activating mast cells / D. Xu, H.R. Jiang, P. Kewin, Y. Li, R. Mu, A.R. Fraser, N. Pitman, M. Kurowska-Stolarska, A.N.J. McKenzie, I.B. McInnes, F.Y. Liew // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105, № 31. — P. 10913-10918. — doi: 10.1073/pnas.0801898105.

7. IL-33 Exacerbates Eosinophil-Mediated Airway Inflammation / B. Stolarski, M. Kurowska-Stolarska, P. Kewin, D. Xu, F.Y. Liew // J. Immunol. — 2010. — Vol. 185, № 6. — P. 3472-3480. — doi: 10.4049/jimmunol.1000730.

8. IL-33 is a chemoattractant for human Th2 cells / M. Komai-Koma, D. Xu, Y. Li, A.N. McKenzie, I.B. McInnes, F.Y. Liew // Eur. J. Immunol. — 2007. — Vol. 37, № 10. — P. 2779-2786. — doi: 10.1002/eji.200737547.

9. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G / E. Lefrançais, S. Roga, V. Gautier, A. Gonzalez-de-Peredo, B. Monsarrat, J.P. Girard, C. Cayrol // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2012. — Vol. 109, № 5. — P. 1673-1678. — doi: 10.1073/pnas.1115884109. doi: 10.1073/pnas.1115884109.

10. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines / J. Schmitz, A. Owyang, E. Oldham, Y. Song, E. Murphy, T.K. McClanahan, G. Zurawski, M. Moshrefi, J. Qin, X. Li, D.M. Gorman, J.F. Bazan, R.A. Kastelein // Immunity. — 2005. — Vol. 23, № 5. — P. 479-490. — doi:10.1016/j.immuni.2005.09.015.

11. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo / V. Carriere, L. Roussel, N. Ortega, D.A. Lacorre, L. Americh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — Vol. 104, № 1. — P. 282-287. — doi: 10.1073/pnas.0606854104.

12. Increased levels of interleukin 33 in sera and synovial fluid from patients with active rheumatoid arthritis / Y. Matsuyama, H. Okazaki, H. Tamemoto, H. Kimura, Y. Kamata, K. Nagatani, T. Nagashima, M. Hayakawa, M. Iwamoto, T. Yoshio, S. Tominaga, S. Minota // J. Rheumatol. — 2010. — Vol. 37, № 1. — P. 18-25. — doi: 10.3899/jrheum.090492.

13. Interleukin-33 overexpression is associated with liver fibrosis in mice and humans / P. Marvie, M. Lisbonne, A. L’helgoualc’h, M. Rauch, B. Turlin, L. Preisser, K. Bourd-Boittin, N. Théret, H. Gascan, C. Piquet-Pellorce, M. Samson // J. Cell. Mol. — 2010. — Vol. 14, № 6B. — P. 1726-1739. — doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00801.x.

14. Interleukin-33: a mediator of inflammation targeting hematopoietic stem and progenitor cells and their progenies / H. Le, W. Kim, J. Kim, H.R. Cho, B. Kwon // Front. Immunol. — 2013. — Vol. 4. — P. 104. — doi: 10.3389/fimmu.2013.00104.

15. Investigations into the role of ST2 in acute asthma in children / M. Ali, G. Zhang, W.R. Thomas, C.J. McLean, J.A. Bizzintino, I.A. Laing, A.C. Martin, J. Goldblatt, P.N. Le Souëf, C.M. Hayden // Tissue Antigens. — 2009. — Vol. 73, № 3. — P. 206-212. — doi: 10.1111/j.1399-0039.2008.01185.x.

16. Kakkar R., Lee R.T. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker // Nat. Rev. Drug Discov. — 2008. — Vol. 7, № 10. — P. 827-840. — doi: 10.1038/nrd2660.

17. Lloyd C.M. IL-33 family members and asthma — bridging innate and adaptive immune responses // Curr. Opin. Immunol. — 2010. — Vol. 22, № 6. — P. 800-806. — doi: 10.1016/j.coi.2010.10.006.

18. Moussion C., Ortega N., Girard J.P. The IL-1-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo: a novel ‘alarmin’? // PLoS One. — 2008. — Vol. 3, № 10. — P. e3331. — doi: 10.1371/journal.pone.0003331.

19. Murphy G.E.J., Xu D., Liew F.Y., McInnes I.B. Role of interleukin 33 in human immunopathology // Ann. Rheum. Dis. — 2010. — Vol. 69, Suppl. 1. — P. i43-47. — doi: 10.1136/ard.2009.120113.

20. O’Neill L.A. The interleukin-1 receptor_Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress // Immunol. Rev. — 2008. — Vol. 226. — P. 10-18. — doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00701.x.

21. Oboki K., Nakae S., Matsumoto K., Saito H. IL-33 and Airway Inflammation // Allergy Asthma Immunol. Res. — 2011. — Vol. 3, № 2. — P. 81-88. — doi: 10.4168/aair.2011.3.2.81.

22. Regulation of expression of the novel IL-1 receptor family members in the mouse brain / R. Andre, D. Lerouet, I. Kimber, E. Pinteaux, N. J. Rothwell // J. Neurochem. — 2005. — Vol. 95, № 2. — P. 324-330. — doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03364.x.

23. Role of IL-33 in bronchial asthma / N. Mato, M. Bando, H. Yamasawa, T. Hosono, Y. Mizushina, M. Sata, G. Ohki, Y. Sugiyama // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. — 2010. — Vol. 48, № 6. — P. 419-425.

24. Role of interleukin-33 in innate-type immune cells in allergy / S. Nakae, H. Morita, T. Ohno, K. Arae, K. Matsumoto, H. Saito // Allergol. Int. — 2013. — Vol. 62, № 1. — P. 13-20. — doi: 10.2332/allergolint.13-RAI-0538.

25. Roussel L., Erard M., Cayrol C., Girard J.P. Molecular mimicry between IL-33 and KSHV for attachment to chromatin through the H2A-H2B acidic pocket // EMBO Rep. — 2008. — Vol. 9, № 10. — P. 1006-1012. — doi: 10.1038/embor.2008.145.

26. Suppression of interleukin-33 bioactivity through proteolysis by apoptotic caspases / A.U. Lüthi, S.P. Cullen, E.A. McNeela, P.J. Duriez, I.S. Afonina, C. Sheridan, G. Brumatti, R.C. Taylor, K. Kersse, P. Vandenabeele, E.C. Lavelle, S.J. Martin // Immunity. — 2009. — Vol. 31, № 1. — P. 84-98. — doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.007.

27. The dual function cytokine IL-33 interacts with the transcription factor NF-kB to dampen NF-kB-stimulated gene transcription / S. Ali, A. Mohs, M. Thomas, J. Klare, R. Ross, M.L. Schmitz, M.U. Martin // J. Immunol. — 2011. — Vol. 187, № 4. — P. 1609-1616. — doi: 10.4049/jimmunol.1003080.

28. The role of interleukin-33 in chronic allergic conjunctivitis / A. Matsuda, Y. Okayama, N. Terai, N. Yokoi, N. Ebihara, H. Tanioka, S. Kawasaki, T. Inatomi, N. Katoh, E. Ueda, J. Hamuro, A. Murakami, S. Kinoshita // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2009. — Vol. 50, № 10. — P. 4646-4652. — doi: 10.1167/iovs.08-3365.

29. Zhao W., Hu Z. The enigmatic processing and secretion of interleukin-33 // Cell. Mol. Immunol. — 2010. — Vol. 7, № 4. — P. 260-262. — doi: 10.1038/cmi.2010.3.


Back to issue