Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" 6 (57) 2014

Back to issue

Лекарственные средства, модулирующие активность TLR

Authors: Абатуров А.Е. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»; Волосовец А.П. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев; Юлиш Е.И. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В обзоре представлена характеристика разрабатываемых лекарственных средств, которые модулируют активность Толл-подобных рецепторов и могут быть применены при лечении инфекционных, хронических воспалительных, аутоиммунных, аллергических заболеваний, злокачественных новообразований.

В огляді подано характеристику розроблюваних лікарських засобів, які модулюють активність Тол-подібних рецепторів і можуть бути застосовані при лікуванні інфекційних, хронічних запальних, автоімунних, алергічних захворювань, злоякісних новоутворень.

The review presents characteristics of drugs being developed that modulate Toll-like receptors activity and can be applied in the treatment of infectious, chronic inflammatory, autoimmune, allergic diseases, malignancies.


Keywords

терапия, инфекционный процесс, Толл-подобные рецепторы.

терапія, інфекційний процес, Тол-подібні рецептори.

therapy, infectious process, Toll-like receptors.

Статья опубликована на с. 131-136

В настоящее время активно разрабатываются лекарственные средства, модулирующие активность Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors — TLR), для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, хронических воспалительных, аллергических, аутоиммунных болезней и неопластических процессов [10].

Учитывая, что лиганды TLR радикально влияют на активность специфического иммунного ответа, их используют как адъюванты вакцин против различных инфекционных заболеваний. Одновременная поставка адъюванта и антигена активирует процессинг антигена и презентацию продуктов I и II классов HLA системы на атигенпрезентирующих клетках и макрофагах, что позволяет снизить дозу доставляемого специфического антигена и уменьшить его нежелательные эффекты. Поскольку вакцинация является безальтернативным методом профилактики распространенных инфекционных заболеваний и носит повсеместный и широкомасштабный характер, вакцины могут содержать только адъюванты с высоким профилем безопасности. Единственным адъювантом, одобренным для использования при изготовлении вакцин, до настоящего времени являлся алюминий гидрохлорид. Открытие TLR системы позволило подойти к решению вопроса об эффективности вакцинации с эволюционной точки зрения. В качестве адъювантов вакцин против гриппа, гепатита В, С, малярии, ВИЧ-инфекции, папилломавирусной инфекции, лепры были предложены синтетические и естественные агонисты TLR, которые в многочисленных научных исследованиях показали превосходные профили безопасности и эффективности (табл. 1) [10, 14, 24].

На основе гигиенической теории было сделано предположение, что микробная инвазия может предотвращать развитие аллергического процесса, в связи с чем многими научно-исследовательскими группами активно изучается возможность использования лигандов TLR при хронических аллергических заболеваниях [11, 16]. Лекарственные препараты, содержащие лиганды к TLR4, TLR8, TLR9 и предназначенные для лечения аллергического ринита и бронхиальной астмы, находятся на различных фазах клинического исследования и характеризуются достаточно высоким уровнем эффективности, который позволяет применять ультракороткие схемы лечения [12]. В частности, только четырехкратное введение Pollinex Quattro, содержащего несколько аллергенов и MPL, достоверно уменьшило активность клинических проявлений аллергического ринита во время обострения заболевания [8, 17], а шесть инъекций Tolamba в последующие два года предупреждают развитие аллергической реакции на аллергены амброзии [11, 23].

Исследования TLR показали, что неадекватное повышение их активности может быть причиной развития системного воспалительного ответа и лежать в основе хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, поэтому возможность и эффективность применения при данных заболеваниях антагонистов TLR активно изучаются на протяжении последних лет (табл. 2) [15, 19, 22]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что применение Eritoran E5564 и TAK-242, содержащих антагонисты TLR4, как эффективно в предотвращении развития эндотоксического шока, вызываемого ЛПС, на моделях животных, так и эффективно и безопасно при лечении септических процессов [1, 2, 5, 7, 18, 23].

Учитывая, что иммунная толерантность лежит в основе развития неопластических процессов, агонисты TLR в настоящее время рассматривают как лекарственные средства, которые возможно использовать при лечении онкологических больных, как правило, в комбинации с традиционной химиотерапией (табл. 2) [3, 20, 21].

Также разрабатываются лекарственные средства, влияющие на активность внутриклеточных сигнальных путей TLR [14].

 Таким образом, в настоящее время создан внушительный пул лекарственных средств, непосредственно влияющих на активность TLR, исследование которых показало достаточную их клиническую эффективность при заболеваниях различного генеза. Согласно мнению Abbi L. Engel и соавт. [6], недостаточная терапевтическая эффективность лекарственных средств, влияющих на активность TLR, обусловлена коротким периодом полураспада и низкой биодоступностью их молекул. Авторы считают, что индукция регуляторных путей, ассоциированных с продукцией IL-10 и пролиферацией Treg-клеток, может уменьшить побочное провоспалительное действие агонистов TLR. Предполагается, что использование нанотехнологий для доставки лекарственных средств и различных способов самонаведения молекул агонистов TLR может значительно увеличить терапевтическую эффективность лекарственных средств, влияющих на активность TLR.


Bibliography

1. Analysis of binding site for the novel small-molecule TLR4 signal transduction inhibitor TAK-242 and its therapeutic effect on mouse sepsis model / K. Takashima, N. Matsunaga, M. Yoshimatsu, K. Hazeki, T. Kaisho, M. Uekata, O. Hazeki, S. Akira, Y. Iizawa, M. Ii // Br. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 157, № 7. — P. 1250–1262. — doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00297.x.

2. Barochia A.V., Cui X., Natanson C., Eichacker P.Q. Risk of death and the efficacy of eritoran tetrasodium (E5564): design considerations for clinical trials of anti-inflammatory agents in sepsis // Crit. Care Med. — 2010. — Vol. 38, № 1. — P. 306–308. — doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b77fe3.

3. Cancer and inflammation: promise for biologic therapy / S. Demaria, E. Pikarsky, M. Karin, L.M. Coussens, Y.C. Chen, E.M. El-Omar, G. Trinchieri, S.M. Dubinett, J.T., Mao E. Szabo, A. Krieg, G.J. Weiner, B.A. Fox, G. Coukos, E. Wang, R.T. Abraham, M. Carbone, M.T. Lotze // J. Immunother. — 2010. — Vol. 33, № 4. — P. 335–351. — doi: 10.1097/CJI.0b013e3181d32e74.

4. Crespo-Lessmann A., Juárez-Rubio C., Plaza-Moral V. Papel de los receptores toll-like en las enfermedades respiratorias // Archivos de Bronconeumología. — 2010. — Vol. 46, № 3. — P. 135–142. — doi: 10.1016/j.arbres.2009.07.011.

5. Effect of Toll-like receptor 4 inhibitor on LPS-induced lung injury / H. Seki, S. Tasaka, K. Fukunaga, Y. Shiraishi, K. Moriyama, K. Miyamoto, Y. Nakano, N. Matsunaga, K. Takashima, T. Matsumoto, M. Ii, A. Ishizaka, J. Takeda // Inflamm Res. — 2010. — Vol. 59, № 10. — P. 837–845. — doi: 10.1007/s00011-010-0195-3.

6. Engel A.L., Holt G.E., Lu H. The pharmacokinetics of Toll-like receptor agonists and the impact on the immune system // Expert. Rev. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 4, № 2. — P. 275–289. — doi: 10.1586/ecp.11.5.

7. Eritoran tetrasodium (E5564) treatment for sepsis: review of preclinical and clinical studies / A. Barochia, S. Solomon, X. Cui, C. Natanson, P.Q. Eichacker // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2011. — Vol. 7, № 4. — P. 479–494. — doi: 10.1517/17425255.2011.558190.

8. Gawchik S.M., Saccar C.L. Pollinex Quattro Tree: allergy vaccine // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2009. — Vol. 9, № 3. — P. 377-382. — doi: 10.1517/14712590802699596.

9. Gosu V., Basith S., Kwon O.P., Choi S. Therapeutic applications of nucleic acids and their analogues in Toll-like receptor signaling // Molecules. — 2012. — Vol. 17, № 11. — P. 13503–13529. — doi: 10.3390/molecules171113503.

10. Hennessy E.J., Parker A.E., O'Neill L.A.J. Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics? // Nat. Rev. Drug Disc. — 2010. — Vol. 9, № 4. — P. 293–307. — doi: 10.1038/nrd3203.

11. Horner A.A. Update on toll-like receptor ligands and allergy: implications for immunotherapy // Curr. Allergy Asthma Rep. — 2006. — Vol. 6, № 5. — P. 395–401.

12. Kanzler H., Barrat F.J., Hessel E.M., Coffman R.L. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists // Nature medicine. — 2007. — Vol. 3, № 5. — P. 552–559. — doi:10.1038/nm1589.

13. Krieg A.M. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation // Nat. Rev. Drug Discov. — 2006. — Vol. 5. — P. 471–484.

14. Krishnan J., Lee G., Choi S. Drugs Targeting Toll-like Receptors // Arch. Pharm. Res. — 2009. — Vol 32, № 11. — P. 1485–1502. — doi: 10.1007/s12272-009-2100-6.

15. Loiarro M., Ruggiero V., Sette C. Targeting TLR/IL-1R signalling in human diseases // Mediators Inflamm. — 2010. — Article ID 674363. — 12 p. — doi: 10.1155/2010/674363.

16. Makkouk A., Abdelnoor A.M. The potential use of Toll-like receptor (TLR) agonists and antagonists as prophylactic and/or therapeutic agents // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 2009. — Vol. 31, № 3. — P. 331–338. — doi: 10.1080/08923970902802926.

17. Patel P., Salapatek A.M. Pollinex Quattro: a novel and well-tolerated, ultra short-course allergy vaccine // Expert. Rev. Vaccines. — 2006. — Vol. 5, № 5. — P. 617–629. — doi:10.1586/14760584.5.5.617.

18. Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis / M. Tidswell, W. Tillis, S.P. Larosa, M. Lynn, A.E. Wittek, R. Kao, J. Wheeler, J. Gogate, S.M. Opal // Crit. Care Med. — 2010. — Vol. 38, № 1. — P. 72–83. — doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b07b78.

19. Toll-like Receptor 2 Signaling in CD4(+) T Lymphocytes Promotes T Helper 17 Responses and Regulates the Pathogenesis of Autoimmune Disease / J.M. Reynolds, B.P. Pappu, J. Peng, G.J. Martinez, Y. Zhang, Y. Chung, L. Ma, X.O. Yang, R.I. Nurieva, Q. Tian, C. Dong // Immunity. — 2010. — Vol. 32, № 5. — P. 692–702. — doi: 10.1016/j.immuni.2010.04.010.

20. Toll-like receptor-3 as a target to enhance bioactivity of cancer immunotherapy / C.F. Nicodemus, L. Wang, J. Lucas, B. Varghese, J.S. Berek // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 202, № 6. — P. 608.e1–608.e8. — doi: 10.1016/j.ajog.2009.12.001.

21. Tomillero A., Moral M.A. Gateways to clinical trials // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2009. — Vol. 31, № 2. — P. 107–146.

22. Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7 and TLR9 leads to reduction of autoantibody production and amelioration of disease symptoms / F.J. Barrat, T. Meeker, J.H. Chan, C. Guiducci, R.L. Coffman // Eur. J. Immunol. — 2007. — Vol. 37, № 12. — P. 3582–3586. — doi: 10.1002/eji.200737815.

23. Tse K., Horner A.A. Update on toll-like receptor-directed therapies for human disease // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — Vol. 66, Suppl 3. — P. iii77-80. — doi:10.1136/ard.2007.078998.

24. Yokota S., Okabayashi T., Fujii N. The battle between virus and host: modulation of Toll-like receptor signaling pathways by virus infection // Mediators Inflamm. — 2010. — Vol. 2010. — № 184328. — doi: 10.1155/2010/184328.


Back to issue