Журнал «» 3 (53) 2017
Вернуться к номеру
Патогенетические нарушения при остром коронарном синдроме
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Удосконалення терапії гострого коронарного синдрому (ГКС) є актуальною проблемою сучасної медицини у зв’язку зі збереженням високих показників ранньої кардіальної смертності при цій патології, частим розвитком ранніх і пізніх ускладнень, навіть у випадках успішно проведеної реканалізації коронарних артерій. Відповідно до сучасних уявлень, провідна роль у патогенезі ОКС, поряд з атеросклеротичними змінами в коронарних судинах, належить ендотеліальній дисфункції та порушенням енергетичного забезпечення метаболізму міокардіоцитів. У зв’язку з цим перспективним у плані підвищення виживаності й поліпшення віддалених прогнозів у хворих, які перенесли ОКС, є доповнення базисної терапії на самих ранніх стадіях захворювання препаратами, що дозволяють вплинути на основні патогенетичні ланки ушкодження міокарда.
Усовершенствование терапии острого коронарного синдрома (ОКС) является актуальной проблемой современной медицины в связи с сохраняющимися высокими показателями ранней кардиальной смертности при этой патологии, частым развитием ранних и поздних осложнений, даже в случаях успешно проведенной реканализации коронарных артерий. Согласно современным представлениям, ведущая роль в патогенезе ОКС, наряду с атеросклеротическими изменениями в коронарных сосудах, принадлежит эндотелиальной дисфункции и нарушениям энергетического обеспечения метаболизма миокардиоцитов. В связи с этим перспективным в плане повышения выживаемости и улучшения отдаленных прогнозов у больных, перенесших ОКС, является дополнение базисной терапии на самых ранних стадиях заболевания препаратами, позволяющими повлиять на основные патогенетические звенья повреждения миокарда.
Improvement of acute coronary syndrome (ACS) therapy is an urgent problem of modern medicine in connection with the continuing high rates of early cardiac mortality in this pathology, the frequent development of early and late complications, even in cases of successful recanalization of coronary arteries. According to modern ideas, a leading role in the pathogenesis of ACS, along with atherosclerotic changes in coronary vessels, belongs to endothelial dysfunction and disturbances in the energy supply of myocardiocyte metabolism. In connection with this, the addition of basic therapy in the earliest stages of the disease with drugs that affect the main pathogenetic links of myocardial damage is perspective in terms of increasing survival rate and improving long-term prognosis in patients, who suffered ACS.
Ключевые слова
гострий коронарний синдром; ендотеліальна дисфункція; ішемія міокарда; порушення мікроциркуляції; енергетичне забезпечення метаболізму; β-окислення жирних кислот; кардіопротекція; оксид азоту; L-аргінін; L-карнітин; Тіворель
острый коронарный синдром; эндотелиальная дисфункция; ишемия миокарда; нарушение микроциркуляции; энергетическое обеспечение метаболизма; β-окисление жирных кислот; кардиопротекция; оксид азота; L-аргинин; L-карнитин; Тиворель
acute coronary syndrome; endothelial dysfunction; myocardial ischemia; disturbance of microcirculation; energy supply of metabolism; β-oxidation of fatty acids; cardioprotection; nitric oxide; L-arginine; L-carnitine; Tivor-L
Треть жителей Земли умирает от ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. По данным масштабного проекта Euro Heart II, реализованного в 2011–2014 гг. Европейским обществом кардиологов и Европейской сетью по изучению сердца (EHN — European Heart Network), ежегодно ИБС уносит около 1,8 миллиона жизней европейцев [2]. На этом фоне позитивной тенденцией является существенное снижение смертности при остром коронарном синдроме (ОКС). Нескорректированные коэффициенты смертности после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST за период с 2003 по 2013 г. снизились с 10,8 до 7,6 % , несмотря на увеличение распространенности факторов риска — сахарного диабета, артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности [3]. Успехи в этом направлении связывают с широким использованием для ранней диагностики маркеров некроза миокарда (тропонин I), усовершенствованием методов лечения и инвазивных коронарных стратегий.
Украинские протоколы ведения пациентов с ОКС во многом соответствуют европейским, но их соблюдение в условиях реалий отечественной медицины не демонстрирует аналогичной эффективности. Согласно выводу исследования Euro Heart II, на фоне общеевропейской тенденции к повышению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) по мере увеличения возраста пациентов, в Украине (а также в Белоруссии и России) смертность мужчин в возрасте 50–54 лет оказалась выше, чем у 75–79-летних жителей Франции [2].
ОКС включает в себя спектр заболеваний коронарных артерий [4, 5] со сходной ранней симптоматикой, единым алгоритмом диагностики (включая стратификацию риска смерти по шкале GRACE) и оказания неотложной помощи на догоспитальном этапе, в том числе:
— ОКС с подъемом сегмента ST — этот диагноз предполагает высокую вероятность ИМ с зубцом Q (в англоязычной литературе STEMI — ST-elevation myocardial infarction) вследствие полной окклюзии коронарной артерии при неразвитом коллатеральном кровоснабжении; такое состояние требует проведения неотложной тромболитической терапии или инвазивных инструментальных вмешательств с целью восстановления перфузии миокарда;
— ОКС без подъема сегмента ST — предполагает наличие инфаркта миокарда без зубца Q (non-STEMI) или нестабильную стенокардию; в этих случаях ишемия миокарда связана с частичным снижением проходимости коронарной артерии и нет необходимости в назначении тромболитиков.
Иногда к ОКС относят также ИМ, диагностированный по повышению уровня маркеров острой ишемии миокарда в сыворотке крови (креатинфосфокиназа (КФК), ее изоэнзим КФК-МВ, изоформы миоглобина, также тропонин I — наиболее чувствительная детерминанта сосудистого поражения) и поздним ЭКГ-признакам [5].
Общим ранним симптомом этих патологических состояний является ангинозная боль — в большинстве случаев разлитая, сжимающего или жгучего характера, локализующаяся в прекардиальной области (за средней и нижней третью грудины), длительная, не купируемая приемом нитроглицерина. Боль возникает в результате химического и механического раздражения ноцицептивных нервных окончаний в коронарных сосудах и миокарде, развивающегося вследствие ишемического повреждения и снижения порога болевой чувствительности [6]. В свою очередь, длительная болевая сенситизация может индуцировать расширение и увеличение проницаемости сосудов с развитием нейрогенного воспаления (рис. 1).
/37-1.jpg)
Согласно современным представлениям, ведущая роль в патогенезе ОКС, наряду с атеросклеротическими изменениями в коронарных сосудах, принадлежит происходящим на клеточном уровне ишемическим изменениям в миокарде, напрямую зависящим от состояния микроциркуляторного русла, определяемого степенью эндотелиальной дисфункции [7].
Морфологический субстрат для развития ОКС — атеросклеротическая бляшка, перекрывающая просвет коронарной артерии и нарушающая доставку кислорода в нижележащие отделы артериального русла. Ее разрыв провоцирует обширную вазоконстрикцию, связанную как с повреждением эндотелия сосудов, так и с разрушением тромбоцитов и выделением из них тромбоксана А2.
За сосудистым тромбозом и вазоспазмом неизбежно следует гипоксия кардиомиоцитов, приводящая к переключению основного направления процессов энергетического обеспечения с β-окисления длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) на путь анаэробного гликолиза. Это сопровождается повышением продукции молочной кислоты и ионов водорода со сдвигом рН в кислую сторону, накоплением промежуточных продуктов окисления длинноцепочечных ЖК и развитием дефицита карнитина, нарушением трансмембранного транспорта в субклеточных структурах. Сохранение ишемии вызывает усиление энергодефицита, дисбаланс электролитов, запускает оксидативный стресс, активацию кальпаиновой системы, выход в цитоплазму лизосомальных ферментов (рис. 1).
В результате повышения проницаемости клеточных мембран, индукции апоптоза и некроза кардиомиоцитов происходит мощный выброс в сосудистое русло биологически активных веществ (аденозин, брадикинин, гистамин, серотонин, нейропептид Р), медиаторов воспаления, цитокинов [8]. Воздействие этих веществ усугубляет эндотелиальную дисфункцию, возникшую на более ранних этапах ОКС под влиянием гипоксии, вазоспазма и нейрогенного воспаления [9].
При этом усиливается синтез соединений, обладающих свойствами вазоконстрикторов (эндотелин І, тромбоксан А2, ангиотензин II), и уменьшается образование основного вазодилататора — оксида азота (NO), необходимого для активации гуанилатциклазы, принимающей участие в синтезе циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), ответственного за снижение тонуса гладких мышц сосудов [10]. Развитие дефицита NO при ОКС связывают с недостаточным поступлением субстрата для его синтеза — L-аргинина — и увеличением скорости деградации NO под действием большого числа свободных радикалов, продуцируемых в ходе оксидативного стресса. Таким образом, дефицит NO на фоне усиленной активности вазоконстрикторов и стимуляторов пролиферации гладких мышц сосудов играет ключевую роль в развитии вазоспазма и утолщении интимы коронарных артерий [11].
Вазоспазм способствует персистенции болевого синдрома, усугубляя метаболические расстройства, расширяет зону инфаркта и тем самым замыкает порочный круг ОКС. Поэтому вполне закономерно, что ликвидация вазоспазма и микроциркуляторных нарушений должна входить в число первоочередных задач терапии ОКС, тем более что без этого трудно достичь эффективной доставки фармакологических средств в граничащие с зоной некроза участки ишемии миокарда.
Донатор оксида азота аминокислота L-аргинин является компонентом многих белков человеческого организма (в том числе гистонов, регулирующих функцию ДНК), предшественником для синтеза орнитина, цитруллина, полиаминов (спермина и спермидина), которые играют важную роль в росте и пролиферации клеток. L-аргинин опосредованно через синтез мочевины участвует в утилизации токсичного аммиака [12]. Эта аминокислота, пройдя через цепь ферментативных реакций, превращается в глутаминовую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза пролина, гидроксипролина, фолиевой кислоты, пуриновых оснований нуклеотидов и нуклеиновых кислот, других биологически значимых веществ [13]. Кроме того, L-аргинин входит в состав креатина, который в дальнейшем преобразуется в креатинфосфат – незаменимый источник энергетического обеспечения кардиомиоцитов [14].
Под действием NO-синтетазы в присутствии никотинамидадениндинуклеотида фосфата (НАДФ) и других кофакторов (флавинов, тетрагидробио–птерина) L-аргинин превращается в L-цитруллин, выделяющийся при этом NO напрямую, без связывания с рецепторами мембраны проникает в гладкомышечные клетки сосудов и инициирует их расслабление. Скорость образования NO — универсального регулятора физиологических функций, который называют локальным тканевым гормоном, возрастает в присутствии гистамина, брадикинина, при увеличении вязкости крови, что как раз характерно для очага поражения миокарда при ОКС [15].
При затяжной миокардиальной ишемии NO способен подавлять стимулированное эндотелином І высвобождение норадреналина из нервных окончаний симпатической нервной системы и, таким образом, более активно препятствовать усилению вазоконстрикции, индуцированной эндотелиальной дисфунцией [16]. Оксид азота угнетает адгезию и агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток, он также участвует в регуляции апоптоза и синтеза внеклеточного матрикса, подавляет экспрессию генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления, его дефицит приводит к усилению повреждения клеточных мембран свободными радикалами и активации процессов атерогенеза [17, 18].
Доказано, что в условиях оксидативного стресса L-аргинин способен восстанавливать нарушенную ассиметричным диметиларгинином (АДМА) функцию синтетазы оксида азота; при этом выявлена прямая зависимость между изменением соотношения L-аргинин/AДMA и повышением риска поражения коронарных сосудов вследствие прогрессирования эндотелиальной дисфункции, повышения атерогенности плазмы крови (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), гипергомоцистеинемии [19, 20]. Таким образом, благодаря своей высокой биохимической активности L-аргинин обладает рядом биологических эффектов, позволяющих этому веществу действенно противостоять сосудистым и метаболическим нарушениям, развивающимся при ОКС, в частности:
— вазодилатирующим;
— антигипоксическим;
— дезинтоксикационным;
— антиатерогенным;
— антиоксидантным;
— мембраностабилизирующим и цитопротекторным;
— антиадгезивным и антиагрегантным;
— противовоспалительным.
Плейотропное действие L-аргинина способствует ликвидации вазоспазма, уменьшению эндотелиальной дисфункции, замедлению процессов тромбообразования и атерогенеза, повышению выживаемости кардиомиоцитов и ускорению репаративных процессов в поврежденных ишемией участках. Преимуществом L-аргинина в качестве донатора оксида азота является стимуляция его синтеза in situ, непосредственно в очаге ишемии, что позволяет избежать преждевременной оксидативной инактивации NO в нитрит, нитрат и пероксинитрат [19].
Следует отметить, что L-аргинин в виде аргинина хлорида в комплексе с L-карнитином входит в состав препарата Тиворель, разработанного корпорацией «Юрия-Фарм». Улучшение под действием L-аргинина микроциркуляции в поврежденной области миокарда предоставляет возможность другому компоненту препарата Тиворель — левокарнитину — в полной мере реализовать эффекты, направленные на коррекцию энергетических расстройств при ОКС. Биологически активный L-изомер карнитина синтезируется в организме (в основном клетками печени и почек) из лизина и метионина, играет важнейшую роль в процессах энергообеспечения кардиомиоцитов, в липидном, белковом и углеводном обмене. L-карнитин необходим для транспорта ЖК через мембраны митохондрий с целью дальнейшего β-окисления и продукции АТФ. Следует подчеркнуть, что даже в условиях 50% уменьшения объема коронарного кровотока около половины вырабатываемой в тканях сердца энергии приходится на долю окисления длинноцепочечных ЖК [21]. L-карнитин участвует в поддержании оптимального уровня свободного коэнзима А в матриксе митохондрий и удаляет избыток продуктов окисления ЖК — соединений ацилкоэнзима А, ингибирующих митохондриальные ферменты. Восстанавливая активность пируватдегидрогеназы, L-карнитин повышает утилизацию глюкозы и, таким образом, препятствует нерациональному использованию аминокислот для синтеза коэнзима А, уменьшает образование молочной кислоты [22]. Его позитивное воздействие на процессы метаболизма также проявляется участием в детоксикации клеток с выведением из цитоплазмы органических кислот и ксенобиотиков [23]. Исследования показали, что L-карнитин является еще и антиоксидантом, препятствуя благодаря своей железохелатирующей способности образованию активных форм кислорода [24]. С антиоксидантным действием препарата связывают и его позитивное влияние на факторы повышения атерогенности плазмы крови: в эксперименте дополнительное введение L-карнитина сопровождалось значительным повышением уровней антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Аро-А1) и небольшим снижением уровня триглицеридов [25]. Предупредить запуск процессов апоптоза кардиомиоцитов L-карнитину позволяет ингибирование синтеза каспаз (основных эффекторов апоптоза) и медиатора апоптоза — церамида [26]. Нормализация метаболизма в сочетании со стабилизацией клеточных мембран определяют антиаритмическое и антиангинальное действие этого компонента в препарате Тиворель (Tivor-L).
Обоснованием раннего назначения препаратов, содержащих L-карнитин, при патологии сердца послужили экспериментальные исследования, продемонстрировавшие снижение его уровня при ишемии миокарда [27]. В дальнейшем значительное число клинических исследований, в том числе масштабные многоцентровые исследования, подтвердили его высокую клиническую эффективность. При включении L-карнитина в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда и ОКС отмечается [28–30]:
— снижение на 27 % частоты ранней кардиальной смерти;
— снижение на 22 % частоты смерти от всех причин;
— снижение на 40 % интенсивности и уменьшение частоты рецидивов ангинозной боли;
— снижение на 65 % частоты желудочковых аритмий и атриовентрикулярных блокад;
— ускорение на 26,4 % демаркации области некроза миокарда и предупреждение дальнейшего расширения зоны ишемии (сокращение периода нормализации активности КФК и КФК-МВ);
— торможение процессов ремоделирования и уменьшение степени дилатации левого желудочка (ЛЖ).
С позиций доказательной медицины эффективность применения L-карнитина при сердечной патологии засвидетельствована в метаанализе 17 рандомизированных клинических исследований с более чем полутора тысячами обследованных пациентов, опубликованном в апрельском номере (2017) журнала «BioMed Research International» [34]. Исследование показало, что назначение L-карнитина ассоци–ируется с улучшением функции миокарда, в том числе с позитивной динамикой таких показателей Эхо-КГ, как ударный объем ЛЖ, сократительная способность, минутный объем кровотока, соотношение пиковых скоростей раннего и позднего трансмитрального потока, и обратно коррелирует со снижением конечного диастолического и конечного систолического диаметров ЛЖ, конечного систолического объема ЛЖ и снижением в сыворотке крови уровней маркеров недостаточности кровообращения — мозгового натрийуретического пептида (BNP — brain natriuretic peptide) и NT-proBN (N-terminal pro-BNP — концевого пропептида proBN). Проанализировав полученные данные, можно предположить, что L-карнитин будет в равной мере эффективен для терапии нарушений сократительной функции при ОКС и профилактики развития осложнений (хронической сердечной недостаточности — ХСН).
Проанализировав данные о патогенетических механизмах развития повреждений миокарда и эндотелия сосудов коронарного русла при ОКС, можно сделать вывод о том, что препарат Тиворель (ООО «Юрия Фарм»), содержащий комбинацию аминокислот L-аргинина и L-карнитина, в комплексе с базис–ной терапией способен оказывать позитивное воздействие на все основные звенья патогенеза острого коронарного синдрома. Синергизм действия проявляется в том, что L-аргинин, способствуя снижению эндотелиальной дисфункции, улучшает микроциркуляцию и уменьшает гипоксию, повышает биодоступность нутриентов и фармакологических препаратов в очаге ишемии, способствуя более полному раскрытию эффектов второго компонента Тивореля — L-карнитина, который принимает активное участие в восстановлении клеток миокарда. Если для наглядности сравнить сердце с мотором, то можно сказать, что L-аргинин облегчает доставку топлива, а L-карнитин повышает эффективность его сгорания в забарахлившем механизме. Оба этих вещества способны повышать выживаемость кардиомиоцитов и эндотелиоцитов, ускорять восстановление гомеостаза в пораженных зонах миокарда, противодействовать прогрессированию процессов атерогенеза и тромбообразования в коронарном русле.
Сохраняющийся высокий уровень смертности при ОКС, частое развитие тяжелых осложнений, синдрома реперфузии миокарда в случаях даже успешно проведенной реканализации коронарных артерий свидетельствуют о том, что традиционные протоколы терапии этого синдрома нуждаются в дальнейшем усовершенствовании. В этой связи перспективным в плане повышения выживаемости и улучшения отдаленных прогнозов у больных, перенесших ОКС, является дополнение базисной терапии стратегиями, позволяющими повлиять на основные патогенетические звенья повреждения миокарда – эндотелиальную дисфункцию, нарушение энергетического обеспечения метаболизма миокардиоцитов и таким образом защитить его на самых ранних этапах прогрессирования этой патологии. Этими свойствами обладает комплекс аминокислот L-аргинина и L-карнитина, входящих в состав препарата Тиворель.
Раннее назначение препарата Тиворель (в течение первых суток после постановки диагноза ОКС) в комплексе с базисной терапией способствовало уменьшению интенсивности болевого синдрома, предупреждению прогрессирования гипоксии и ишемии миокарда, ограничению зоны его поражения. Синергичное действие препарата Тиворель на патогенетически обоснованные пути восстановления гомеостаза миокарда дает возможность улучшить результаты базисной терапии острого коронарного синдрома, а также снизить риск — в первую очередь — летальных исходов в раннем периоде после перенесенного инфаркта миокарда, а также нарушений проводимости и ритма сердца, постинфарктного ремоделирования и дилатации полости левого желудочка, развития хронической сердечной недостаточности.
Подготовила к.м.н. Виктория Николаенко
Список литературы
1. Sanchis-Gomar F., Perez-Quilis C., Leischik R., Lucia A. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome // Annals of Translational Medicine. — 2016. — 4 (13). — Р. 256. doi: 10.21037/atm.2016.06.33.
2. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // Eur. Heart J. — 2014. — 35 (42). — Р. 2929-2933.
3. Hall M., Dondo T.B., Yan A.T., Goodman S.G. et al. Association of Clinical Factors and Therapeutic Strategies with Improvements in Survival Following Non-ST-Elevation Myocardial Infarction, 2003–2013 // JAMA. —2016. — 316 (10). — Р. 1073-1082. doi: 10.1001/jama.2016.10766
4. Achar S.A., Kundu S., Norcross W.A. Diagnosis of Acute Coronary Syndrome // Am. Fam. Physician. — 2005. — 72 (01). — Р. 119-126.
5. Киношенко Е.И. Острый коронарный синдром // Медицина неотложных состояний. — 2006. — 3 (4). http//www.mif-ua.com/archive/article/1220
6. Foreman R.D., Garrett K.M., Blair R.W. Mechanisms of Cardiac Pain // Compr. Physiol. — 2015. — 5. — Р. 929-960. doi: 10.1002/cphy.c140032
7. Тащук В.К. Патогенетический подход к терапии ишемии сердца // Новости медицины и фармации. — 2016. — № 14 (594). — С. 8-10.
8. Neri M., Riezzo I., Pascale N., Pomara C., Turillazzi E. Ischemia. Reperfusion Injury following Acute Myocardial Infarction: A Critical Issue for Clinicians and Forensic Pathologists // Mediators of Inflammation. — 2017. Art. ID 7018393, 14 p. doi: 10.1155/2017/7018393.
9. Hung M.-J., Hu P., Hung M.-Y. Coronary Artery Spasm: Review and Update // International Journal of Medical Scien–ces. — 2014. — 11 (11). — Р. 1161-1171. doi: 10.7150/ijms.9623.
10. Yasue H., Nakagawa H., Itoh T., Harada E., Mizuno Y. Coronary artery spasm — clinical features, diagnosis, pathogene–sis, and treatment // J. Cardiol. — 2008. — 51 (1). — Р. 2-17. doi: 10.1016/j.jjcc.2008.01.001
11. Kusama Y., Kodani E., Nakagomi A., Otsuka T. et al. Variant angina and coronary artery spasm: the clinical spectrum, pathophysiology, and management // J. Nippon Med. Sch. — 2011. — 78 (1). — Р. 4-12.
12. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской практике // Журн. АМН України. — 2004. — 10 (2). — С. 339-351.
13. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 6 (74). — XI/XII. — С. 43-48.
14. Трещинская М.А. Теоретические и практические аспекты применения L-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис. — 2011. — № 5 (85). — IX/X, available at: www.umj.com.ua.
15. Малахов В.О., Завгородня Г.М., Личко В.С., Джанелідзе Т.Т., Волох Ф.О. Проблема оксиду азоту в неврології. — Суми: Видавництво СумДПУ ім. А.С. Макаренка, 2009. — 242 с.
16. Moncada S., Higgs A. The L-arginine — nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. — 1993. — 329. — Р. 2002-2012.
17. Ohkita M., Tawa M., Kitada K., Matsumura Y. Pathophysiological Roles of Endothelin Receptors in Cardiovascular Diseases // J. Pharmacol. Sci. — 2012. — 119. — Р. 302-313. doi: 10.1254/jphs.12R01CR
18. Парахонский А.П. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксида азота // Фундаментальные исследования. — 2008. —№ 8. — С. 120-122.
19. Zhang S., Zhang S., Wang H., Wu W., Ye Y. Arginine methylation dysfunction increased risk of acute coronary syndrome in coronary artery disease population. A case-control study // Medicine (Baltimore). — 2017. — 96(7). — e6074. doi: 10.1097/MD.0000000000006074.
20. Xuan C., Tian Q.W., Li H., Zhang B.B., He G.W., Lun L.M. Levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, and risk of coronary artery disease: A meta-analysis based on 4713 participants // Eur. J. Prev. Cardiol. — 2016 Mar. — 23 (5). — Р. 502-510.
21. Noland R.C., Koves T.R., Seiler S.E. et al. Carnitine insufficiency caused by aging and overnutrition compromises mitochondrial performance and metabolic control // J. Biol. Chem. — 2009. — 284. — 34. — Р. 22840-22852.
22. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2011. — № 4. — С. 43-57.
23. Ена Л.М., Чаяло П.П., Христофорова А.М. Механизмы действия и перспективы применения препаратов для метаболической терапии ишемической болезни сердца / http:// journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2006/5/yena.htm
24. Gülçin I. Antioxidant and antiradical activities of L-carnitine // Life sci. — 2006. — 78 (8). — Р. 803-811. doi: 10.1016/j.lfs.2005.05.103.
25. Lee B.J., Lin J.S., Lin Y.C., Lin P.T. Effects of L-carnitine supplementation on lipid profiles in patients with coronary artery disease // Lipids Health Dis. — 2016. — 15. — 107. doi: 10.1186/s12944-016-0277-5.
26. Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-L-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению // Український біохімічний журнал. — 2005. — Т. 77, № 4. — С. 25-45.
27. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicians’ perspective // Heart Fail. Rev. — 2002. — Vol. 7, № 2. — Р. 187-203.
28. L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. — Systematic Review and Meta-analysis / J.J. DiNicolantonio, C.J. Lavie, H. Fares, A.R. Menezes, J.H. O'Keefe // Mayo Clinic Proceedings. — 2013. — Vol. 88, Iss. 6. — Р. 544-551.
29. Flanagan J.L., Simmons P.A., Vehige J., Willcox M.D., Garrett Q. Role of carnitine in disease // Nutrition & Metabolism. — 2010. — 7. — 30. doi: 10.1186/1743-7075-7-30.
30. Вакалюк И.П. Результаты исследования эффективности и переносимости препарата Тиворель в комплекс–ном лечении пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией // Здоров’я України. — 2016. — № 4. — С. 50-52.
31. Maestri A., Ceratti A., Cundari S. et al. Acetyl-L-carnitine appears to be an effective and well-tolerated agent for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy // Tumori. — 2005. — 91 (2). — Р. 135-138. PMID: 15948540
32. Song X., Qu H., Yang Z., Rong J., Cai W., Zhou H. Efficacy and Safety of L-Carnitine Treatment for Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // BioMed Research International. — 2017. — 6274854. doi: 10.1155/2017/6274854.
33. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nature medicine. — 2013. — 19 (5). — 576-585. doi: 10.1038/nm.3145.