Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Child`s Health" Том 12, №4, 2017

Back to issue

Development of the immune response in pneumonia induced by Staphylococcus aureus (part 3)

Authors: Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У даній статті на підставі літературних даних проаналізовано ключову роль прозапальних і протизапальних цитокінів у розвитку імунної відповіді при пневмонії, викликаної Staphylococcus aureus. Наведено гени, що асоційовані зі схильністю до стафілококової інфекції та/або визначають її. Описано сигнальні шляхи, що індукують продукцію інтерферонів І, ІІ і ІІІ типу, які беруть участь в елімінації Staphylococcus aureus.

В данной статье на основании литературных данных проанализирована ключевая роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в развитии иммунного ответа при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus. Представлены гены, ассоциированные с предрасположенностью к стафилококковой инфекции и/или определяющие ее течение. Описаны сигнальные пути, индуцирующие продукцию интерферонов І, ІІ и ІІІ типа, участвующие в элиминациии Staphylococcus aureus.

The article analyzes the key role of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the development of immune response in pneumonia caused by Staphylococcus aureus based on the literature data. Genes associated with a predisposition to staphylococcal infection and/or determining its course are considered. Signal pathways inducing the production of interferons I, II and III type participating in elimination of Staphylococcus aureus are described.


Keywords

пневмонія; Staphylococcus aureus; цитокіни; інтерферони І, ІІ і ІІІ типу

пневмония; Staphylococcus aureus; цитокины; интерфероны І, ІІ и ІІІ типа

pneumonia; Staphylococcus aureus; cytokines; interferons I, II and III types

Роль цитокинов в течении пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus

Развитие воспалительного ответа при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus, обусловлено действием про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов, интерферонов I, II и III типа, продуцируемых клетками иммунной системы в ответ на инфицирование организма. Уровень активности большинства данных молекулярных компонентов механизмов противоинфекционной защиты предопределяет предрасположенность или резистентность к развитию стафилококковой инфекции и характер течения заболевания. Основные гены, продукты которых участвуют в защите от бактерий Staphylococcus aureus, представлены в табл. 1.

Провоспалительные цитокины Интерлейкины семейства 1

IL-1β

Во время стафилококковой инфекции интерлейкин 1β (interleukin-1β — IL-1β) в основном способствует привлечению нейтрофилов в очаг поражения [19, 48]. Интерлейкин IL-1β, взаимодействуя с рецептором IL-1R многочисленных типов иммуноцитов, активирует внутриклеточный MyD88/IRAK/NF-kB сигнальный путь [55, 78, 113] и индуцирует продукцию хемокинов С-Х-С: CXCL1, CXCL2, CXCL8, которые способствуют рекрутированию нейтрофилов в пневмонический очаг [13, 27]. 
 
IL-16
Интерлейкин-16 (lymphocyte chemoattractant factor — LCF) был впервые описан в качестве хемокинового фактора для Т-клеток в 1982 году. В настоящее время продемонстрировано, что IL-16 экспрессирует иммунные (моноциты, эозинофилы, CD4+Т- и CD8+Т-, тучные, дендритные клетки) и неиммунные клетки. Данный интерлейкин функционирует как провоспалительный цитокин, который вызывает два основных эффекта: способствует рекрутированию CD4+Т-лимфоцитов, преимущественно Th1-клеток, и ингибирует Тh2-клетки. Также IL-16 индуцирует хемотаксис эозинофилов и дендритных клеток [3, 63]. 
Протеин SpA бактерий метициллин-резистентного штамма Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA), взаимодействуя с TNFR1 и рецептором эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR) [72], индуцирует продукцию IL-16 не только моноцитарными, но и эпителиальными и эндотелиальными клетками. В отличие от NF-kB-зависимых цитокинов индукция синтеза IL-16 непосредственно связана с TNF-α-ассоциированным каскадом. Представляет интерес тот факт, что самостоятельно LPS и TNF-α не стимулируют продукцию –IL-16, в то время как SpA MRSA является мощным триггером синтеза IL-16 для большинства типов IL-16-продуцирующих клеток. Секреция IL-16 в респираторном тракте инфицированных мышей ассоциирована с возбуждением не только TNFR1, но и EGFR. Ограничение участия IL-16 не снижает активность рекрутирования фагоцитов, но приводит к снижению продукции хемокина KC/CXCL1, рекрутирующего нейтрофилы в очаг поражения легких [1]. Danielle Ahn и соавт. [1] считают, что результаты исследований стафилококковой инфекции у нокаутных мышей Il16-/- не позволяют в полной мере оценить роль IL-16 в патогенезе пневмонии, вызванной MRSA. 
 
IL-33
Hui Yin и соавт. [125] показали, что пептидогликаны (peptidoglycan — PGN) и липотейхоевые кислоты (lipoteichoic acid — LTA) бактерий Staphylococcus aureus могут стимулировать продукцию IL-33 макрофагами через возбуждение TLR2-МАРК-AKT-STAT3 сигнального пути. В отличие от других представителей интерлейкинового семейства 1 (IL-1 и IL-18), которые участвуют в Th1-ответе иммунной системы, IL-33 преимущественно активирует Th2-ассоциированную иммунную реакцию [32, 114], индуцирует созревание и дегрануляцию эозинофилов и тучных клеток [52]. 
Введение экзогенного IL-33 ингибирует колонизацию MRSA [125]. Fang Lana и соавт. [57] показали, что предварительное введение экзогенного –IL-33 способствует повышению активности клиренса бактерий золотистого стафилококка у мышей. Авторы считают, что защитный эффект IL-33 связан с индукцией экспрессии хемокинового рецептора CXCR2 и усилением инфильтрации нейтрофилами очага поражения, а также повышением активности фагоцитоза бактерий Staphylococcus aureus нейтрофилами. С другой стороны, IL-33 взаимодействует с ST2-рецептором, который широко представлен на мембране CD4+Foxp3+Treg клеток легочной ткани. При взаимодействии IL-33 с ST2-рецептором у Treg-клеток повышается экспрессия фактора транскрипции GATA3 (канонического фактора Th2-ответа), что обусловливает потерю способности Treg-клеток ингибировать эффекторные Т-лимфоциты. Введение в респираторный тракт IL-33 совместно с антигеном сопровождается нарушением предварительно сформированной иммунологической толерантности в ткани легкого [18]. 
В последнее время установлено, что IL-33 является не только провоспалительным цитокином, но и представляет собой ключевой медиатор репарации слизистых оболочек и восстановления эпителия [74, 128]. 
Таким образом, IL-33 ингибирует колонизацию MRSA, способствует бактериальному клиренсу во время пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus, и ускоряет репарацию пораженных тканей.

Интерлейкины семейства 6

IL-6
Во время стафилококковой инфекции продукция IL-6 как ключевого провоспалительного цитокина обусловлена активацией различных внутриклеточных сигнальных путей многочисленных типов клеток респираторного тракта [98]. Установлено, что возбуждение LTA и PGN Staphylococcus aureus рецептора TLR2 через MyD88/NF-kB сигнальный путь приводит к индукции синтеза IL-6 [60]. Взаимодействие SpA золотистого стафилококка с TNFR1 вызывает активацию фактора транскрипции NF-kB, а с EGFR — AP-1. Данные факторы транскрипции транслоцируются в ядро и индуцируют экспрессию IL-6 [81].
IL-6, взаимодействуя со своим рецептором и за счет активации JAK/STAT-, RAS/MAPK-, PI3K/AKT-ассоциированных сигнальных путей, индуцирует синтез антител активированными В-клетками, в сочетании с TGF-β способствует дифференцировке наивных CD4+Т-клеток преимущественно в Th17-клетки и ингибирует TGF-β-индуцированную дифференцировку Treg-клеток. Также IL-6 индуцирует выработку острофазовых белков (C-реактивного белка, SAA, фибриногена, гепцидина) гепатоцитами [44, 66, 117]. Плейотропный IL-6 является важнейшим активатором STAT3-ассоциированного сигнального пути, одним из основных регуляторов дифференцировки Th17-клеток [14] и триггером экспрессии IL-22 [61].
Интерлейкин 6 в контексте реакции врожденной иммунной системы на воздействие инфекционного агента в ранний период заболевания поддерживает начальную волну привлечения нейтрофилов в очаг поражения, в последующем способствует переключению на рекрутирование моноцитов, а затем активирует апоптоз нейтрофилов, что обусловливает подавление активности воспаления [107]. 
Во время MRSA-инфекции в респираторном тракте IL-6 преимущественно продуцируется макрофагами. Секретируемый IL-6, взаимодействуя с рецепторами клеток легочного эпителия, возбуждает STAT3-ассоциированный сигнальный путь и индуцирует продукцию антимикробного протеина Reg3γ (regenerating islet-derived 3 gamma), который оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на MRSA [21]. 
У мышей дикого типа (Il6+/+) LTA и PGN Staphylococcus aureus индуцируют развитие острого дозозависимого воспаления легких. Индукция высокими дозами LTA Staphylococcus aureus характеризуется нейтрофильной инфильтрацией очага поражения и повышением уровня концентрации IL-6, TNF-α, 
KC/CXCL1 в бронхоальвеолярной жидкости. В то же время при воспалении легких, вызванном низкими дозами LTA Staphylococcus aureus, IL-6 играет противовоспалительную роль. Интересно отметить, что при воспалении легких, вызванном PGN Staphylococcus aureus, вне зависимости от дозы IL-6 проявляет провоспалительные свойства: способствует рекрутированию полиморфноядерных лейкоцитов, формированию абсцессов легочной ткани. У нокаутных мышей Il6-/- активность воспалительной реакции легочной ткани не зависит от введенной дозы LTA, а характер воспаления отличается относительно низким уровнем рекрутирования нейтрофилов [60]. 
Продемонстрировано, что после инкубации с LTA у макрофагов Il6-/- наблюдается значительно более активная продукция TNF-α, чем у макрофагов Il6+/+ [60]. По всей вероятности, данная зависимость продукции TNF-α обусловлена способностью IL-6 ингибировать транскрипцию гена TNF-α [91]. 
Таким образом, действие IL-6 привносит существенный вклад в течение пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus, усиливая активность воспаления в ранний период и подавляя воспалительный процесс в поздний период заболевания. 

Интерлейкины семейства 12

IL-12
Во время заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, наблюдается повышение экспрессии IL-12, который вместе с IL-17 играет доминирующую роль в патогенезе стафилококковой инфекции [3, 79]. Quang-Tam Nguyen и соавт. [79] продемонстрировали наличие зависимости течения стафилококковой пневмонии от уровня продукции –IL-12. Установлено, что нокаутные мыши Il12p35-/-, не экспрессирующие IL-12p35, высокочувствительны к MRSA, а комбинированная терапия линезолидом с экзогенным –IL-12 MRSA-индуцированной пневмонии у данных мышей способствует их выживанию практически во всех случаях. Введение экзогенного IL-12 способствует усилению продукции IFN-γ NK-клетками (NK — natural killer), но не CD4+ или CD8+ Т-лимфоцитами. Применение экзогенного IL-12 способствует повышению уровня клиренса MRSA легочной ткани за счет активации NK-клеток и рекрутирования нейтрофилов. Уровень протективного влияния IL-12 зависит от активности –IL-12-индуцибельной продукции IFN-γ NK-клетками и коррелирует с экспрессией рецептора IFN-γ (IFNGR) у фагоцитов. Необходимо отметить, что терапия экзогенным IL-12 эффективна только при ее назначении до инфицирования Staphylococcus aureus и не эффективна при введении IL-12 через 4 часа после бактериального заражения. Учитывая, что у мышиных особей с обедненным представительством NK-клеток после введения –IL-12 не отмечается усиления бактериального клиренса легких, авторы считают, что именно NK-клетки играют ключевую роль в –IL-12-индуцированном саногенезе при пневмонии, вызванной MRSA. Возможно, применение рекомбинантных форм IL-12 потенциально может стать дополнительным методом лечения MRSA-индуцированных пневмоний, протекающих с высоким риском летального исхода.
В ранний период инфекционного процесса –IL-12 преимущественно активирует продукцию IFN-γ натуральными киллерами и Th1-клетками [130]. 
В то же время существуют данные, что –IL-12 способствует стафилококковой колонизации [106] и препятствует благоприятному течению Staphylococcus aureus-индуцированного абсцесса головного мозга [40], а назначение препаратов биологической терапии (в частности, устекинумаба), подавляющих активность IL-12, пациентам с неконтролируемым воспалением, вызванным Staphylococcus aureus, приводит к выздоровлению пациентов [49]. 

Интерлейкины семейства 17

IL-17А
Интерлейкин IL-17А представляет собой провоспалительный цитокин, который взаимодействует со своим рецептором, представленным на различных типах клеток, и индуцирует экспрессию цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ. Нарушения Th17-ассоциированных сигнальных путей у человека, обусловленные генетическими причинами (например, гипер-IgE синдром), характеризуются высокой частотой встречаемости стафилококковой инфекции легких и кожи, что указывает на особую роль IL-17 в антистафилококковой защите [110].
Цитокиновый убиквитарный рецептор IL-17RA представлен на цитоплазматической мембране многочисленных иммунных и неиммунных клеток, включая эпителиоциты и фибробласты. Активация IL-17RA эпителиальных клеток респираторного тракта индуцирует продукцию группы провоспалительных цитокинов, хемокинов, способствуя инфильтрации эффекторными клетками пораженной ткани и развитию воспаления, синтезу молекул адгезии и антимикробных пептидов (АМП) [126]. Так, в результате действия IL-17A на эпителиальные клетки дыхательных путей усиливается продукция IL-6, IL-8/CXCL8, CXCL1, CXCL2, KC/СХС лиганда 1 (CXC ligand 1 — CXCL1) и GM-CSF, которые способствуют рекрутингу нейтрофилов в респираторный тракт; CCL20 и IL-19, привлекающих Th17- и Th2-клетки соответственно; CCL28, участвующего в вербовке IgE-секретирующих В-клеток. IL-17A повышает экспрессию ICAM-1 в эпителиальных клетках респираторного тракта. Установлено, что IL-17A индуцирует продукцию таких АМП, как CCL20, DEFB4, CRAMP, MUC5B/AC, S100A7, S100A8 и LCN2/24p3. Также IL-17A усиливает пролиферацию эпителиальных клеток респираторного тракта [64, 120].
Результаты экспериментальных исследований показали, что IL-17-дефицитные мыши более восприимчивы к бактериальным инфекционным агентам, в том числе и Staphylococcus aureus, чем мыши дикого типа [67, 77, 84].
Nathan K. Archer и соавт. [5] считают, что для предупреждения колонизации и деколонизации Staphylococcus aureus слизистой носовой полости необходим Th17-ассоциированный иммунный ответ. Представляет интерес тот факт, что у IL-23p19-дефицитных мышей не наблюдается нарушений бактериального клиренса Staphylococcus aureus в носовой полости. Отсутствие влияния IL-23 на бактериальный клиренс Staphylococcus aureus, по всей вероятности, свидетельствует о том, что продукция IL-17A при колонизации бактерий Staphylococcus aureus носит IL-23-независимый характер, что подчеркивает незначительность роли CD4+Th17-клеток в продукции IL-17A. Авторами установлено, что именно IL-17А играет ключевую роль в предупреждении колонизации бактериями Staphylococcus aureus слизистой носовой полости. Инфицирование ротоглотки бактериями Staphylococcus aureus сопровождается повышением содержания IL-17A, IL-1β, CXCL1 в секрете носовой полости. В отличие от мышей дикого типа IL-17A-дефицитные мыши не способны эффективно элиминировать бактерии золотистого стафилококка при инфицировании слизистой оболочки носовой полости экспериментальных животных. Нарушение элиминации бактерий золотистого стафилококка из носовой полости у –IL-17A-дефицитных мышей обусловлено снижением уровня рекрутирования нейтрофилов. Другим механизмом, IL-17A-зависимые нарушения которого могут способствовать колонизации Staphylococcus aureus, является продукция АМП: дефензинов и кателицидина (LL-37) [4]. 
У мышей с комбинированным дефицитом –IL-17A и IL-17F (Il17a-/-/Il17f- -/-) развиваются спонтанные стафилококковые абсцессы слизистых носовой и ротовой полости [47].
Anupa Kudva и соавт. [54] продемонстрировали особенности IL-17-опосредованного иммунного ответа при пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus. Основным, но не единственным источником IL-17 в Staphylococcus aureus-инфицированной ткани легких являются IL-17-продуцирующие-γδТ-клетки (γδТ17-клетки), и истощение γδТ17-клеток приводит к снижению уровня продукции IL-17 в ранней фазе инфекционного процесса [20]. В то же время введение экзогенного IL-23 через 4–6 дней после перенесенного гриппа, который сопровождается ингибированием продукции IL-17A, приводит к повышению продукции последнего и уровня представительства нейтрофилов в ткани инфицированного Staphylococcus aureus легкого [54]. Таким образом, вероятно, в ранний период стафилококковой пневмонии основным источником IL-17A являются γδТ17-клетки, а в поздний период заболевания — CD4+Т17-клетки.
Стафилококковая пневмония у нокаутных мышей Il17r-/-, лишенных рецептора L-17R, протекает с низким уровнем клиренса бактерий Staphylococcus aureus из ткани легких [54]. Во время развития пневмонии продукция IL-17A у мышей дикого типа сопровождается активным рекрутированием нейтрофилов в очаг поражения легкого, а у нокаутных мышей Il17r-/- наблюдается достоверно более низкий уровень привлечения нейтрофилов в ткань легкого [124] на фоне сохраненного уровня продукции TNF-α в первые 24 часа после инфицирования бактериями Staphylococcus aureus [54]. 
Представляет интерес тот факт, что стафилококковая инфекция, развившаяся на фоне или после острой инфекции, вызванной вирусом гриппа А (influenza A virus — IAV), сопровождается низкой активностью рекрутирования нейтрофилов в очаг поражения легких [7, 109].
Таким образом, IL-17A препятствует колонизации бактерий Staphylococcus aureus и представляет собой высокозначимый фактор саногенеза пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus. Подавление продукции IL-17A, наблюдаемое при гриппе, способствует развитию бактериального осложнения в виде стафилококковой пневмонии. Также показано, что инфекции, вызванные IAV, приводят к снижению экспрессии IL-1β и IL-23 и, как следствие, подавлению продукции IL-17 и IL-22. Введение экзогенных IL-1β или IL-23 сопровождается повышением уровня экспрессии IL-17 и IL-22 в респираторном тракте коинфицированных мышей и улучшением клиренса бактерий Staphylococcus aureus [54, 95].

Семейство IL-10

IL-22
Stefanie Gauguet и соавт. [34] продемонстрировали, что нейтрализация анти-IL-22 антителами цитокина IL-22 до инфицирования Staphylococcus aureus приводит к повышенной восприимчивости к стафилококковым бактериям, и, наоборот, введение экзогенного IL-22 мышам во время инфицирования золотистым стафилококком способствует повышению их резистентности к Staphylococcus aureus. Авторы считают, что введение рекомбинантного IL-22 представляет собой потенциально новый подход к лечению стафилококковой пневмонии. Большая часть саногенетических эффектов IL-22 связана с его способностью активировать воспалительную реакцию и поддерживать барьерную функцию эпителия респираторного тракта [56]. Сам по себе IL-22 не обладает прямым противовирусным или антибактериальным действием, но индуцирует продукцию АМП (β-дефензинов, Reg3γ), опосредуя раннюю защиту макроорганизма от бактериальных патогенов [129].
 
TNF-α
TNF-α является плейотропным цитокином, который оказывает влияние почти на каждую дифференцированную клетку, индуцируя широкий спектр различных клеточных реакций, в том числе активацию, пролиферацию, дифференцировку, выживание и гибель клетки [2].
Цитокин TNF-α в основном синтезируется такими иммуноцитами, как макрофаги, дендритные клетки, Т-, В-лимфоциты, NK-клетки, тучные клетки, и продуцируется в виде гомотримера (34 кДа). Данный цитокин может функционировать в виде мембранно-связанной или солютабной формы. Солютабная гомотримерная форма образуется в результате отщепления мембранно-связанной формы TNF-α от поверхности мембраны клетки при помощи металлопротеиназы, которая представляет собой TNFα-превращающий фермент (TNFα-converting enzyme — ТАСЕ или ADAM metallopeptidase domain 17 — ADAM17). Цитокин TNF-α реализует свое действие, связываясь с трансмембранными рецепторами I типа: TNFR1 и TNFR2, обладающими одинаковым аффинитетом к данному цитокину. Рецептор TNFR1 преимущественно расположен на мембране аппарата Гольджи, а TNFR2, как правило, локализован на цитоплазматической мембране клетки. Рецептор TNFR1 может быть активирован как трансмембранной, так и солютабной формой TNF-α. Лигирование TNFR1 первоначально приводит к образованию Complex I, состоящего из TRADD (TNFR1-associated death domain protein), TRAF2 (TNFR-associated factor 2), RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1), cIAP1 (cellular inhibitor of apoptosis protein 1), cIAP2 и комплекса линейных убиквитиновых цепей (linear ubiquitin chain assembly Complex — LUBAC). Данный Complex I активирует ядерный фактор –NF-κB и митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase — МАРК). Формирование Complex I индуцирует выживание и пролиферацию клеток, развитие воспаления, пироптоз и активацию иммунных механизмов защиты от патогенных микроорганизмов. Образование пироптосомы — Complex IIa, содержащего RIPK1, TRADD, FADD (Fas associated via death domain), прокаспазу 8 и cFLIPL/CFLAR, или Complex IIb, содержащего RIPK1, RIPK3, FADD прокаспазу 8, индуцирует апоптоз клетки, а Complex IIc (некросомы), состоящего из RIPK1, RIPK3, вызывает некроптоз и воспаление. Рецептор TNFR2 активируется трансмембранной формой TNF-α, вследствие чего он вербует TNFR-ассоциированный фактор 2 (TNFR-associated factor 2 — TRAF2), индуцируя образование Complex I. Рецептор TNFR2 в основном обеспечивает гомеостатическую биологическую активность, включая регенерацию тканей, пролиферацию и выживаемость клеток [50, 65, 93]. 
Бактерии Staphylococcus aureus индуцируют продукцию TNF-α. Экспериментально установлено, что в клетках человеческой моноцитарной линии (ТНР-1 клетках) после их взаимодействия со стафилококковым энтеротоксином B (SEB) достоверно повышается экспрессия TNF-α [127].
Необходимо отметить, что инфекция, вызванная золотистым стафилококком, приводит к специфической активации рецептора TNFR1, но не TNFR2 [6]. Продемонстрировано, что TNF-α играет ключевую роль в развитии местного воспалительного процесса, но активация его вызывает также неблагоприятные системные эффекты. Так, введение рекомбинантного TNF-α экспериментальным животным вызывает артериальную гипотензию, метаболический ацидоз, выраженную гемоконцентрацию, шок и летальный исход в течение нескольких минут или часов [119, 122]. Однако применение анти-TNF-α терапии (в частности, этанерцепта) при лечении больных с септической стафилококковой инфекцией не способствует процессу выздоровления [22]. При инфекциях респираторного тракта LPS-индуцированная продукция TNF-α вызывает активацию р38 митогенактивируемой протеинкиназы, сопровождаясь рекрутированием нейтрофилов в очаг поражения легких и развитием бронхоспазма. Представляет интерес, что TLR4-опосредованное воспаление легочной ткани зависит от уровня экспрессии CD14/MD2 и адаптерных молекул TIRAP и MyD88, в то время как TRIF, –IL-1R1 и IL-18R-ассоциированные сигнальные пути являются необязательными компонентами [118].
Во время стафилококковой инфекции с рецептором TNFR1 взаимодействует не только TNF-α, но и протеин SpA — один из основных внеклеточных факторов вирулентности бактерий Staphylococcus aureus. SpA-лигирование TNFR1 вызывает активацию фактора транскрипции NF-kB и последующее развитие нейтрофильно-макрофагального воспаления [72]. TNF-лигирование TNFR1 также активирует некроптоз и апоптоз. Также протеин SpA бактерий Staphylococcus aureus индуцирует мобилизацию рецептора TNFR1 к апикальной поверхности мембраны эпителиоцитов. Взаимодействие протеина SpA с TNFR1 иници–ирует продукцию хемокинов IL-8/CXCL8, CXCL10 эпителиальными клетками дыхательных путей и макрофагами. Продуцируемые хемокины обусловливают вербовку нейтрофилов в очаг поражения респираторного тракта, способствуя бактериальному клиренсу. Однако SpA бактерий Staphylococcus aureus во время системного инфекционного процесса в естественных условиях индуцирует раннее отщепление рецептора TNFR1 от мембраны клетки, которое предшествует высвобождению TNF-α. Результаты, полученные в экспериментах с использованием мутантных SpA-дефицитных бактерий Staphylococcus aureus и мышей Tnfr1-/-, убедительно свидетельствуют о том, что циркулирующие солютабные формы TNFR1, образование которых индуцировано золотистым стафилококком, нейтрализуют TNF-α и подавляют воспалительную реакцию в начальной фазе пневмонии [35]. SpA-индуцированное рекрутирование нейтрофилов в очаг поражения легких является решающим фактором, обеспечивающим эрадикацию бактериальных патогенов. Так, у мышей с нокаутом гена Tnfr1 наблюдается значительно менее выраженная нейтрофильная инфильтрация в пневмоническом очаге, чем у мышей дикого типа. Так как наличие TLR-ассоциированной адаптерной молекулы MyD88 является необязательным условием для развития стафилококковой пневмонии в естественных условиях, по мнению ряда авторов, TNFR1 является основным сенсором, активируя который бактерии Staphylococcus aureus вызывают развитие воспаления в респираторном тракте [36, 113].
Индуцированный бактериями Staphylococcus aureus TNF-α вызывает развитие воспаления. Во время стафилококковой инфекции цитокин TNF-α, кроме воспаления, может индуцировать апоптоз клеток. Интересно, что SEB-индуцированный апоптоз Т-клеток и эпителиальных клеток связан с Fas-опосредованными процессами, в то время как апоптоз ТНР-1 клеток практически не сопровождается повышением концентрации мРНК Fas и TRAIL [121, 127].

Интерфероны

Развитие пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus, сопровождается возбуждением образ-распознающих рецепторов, ассоциированных с активацией генов интерферонов (interferon — IFN) [53, 87, 89]. 
 
Интерфероны I типа
Продемонстрировано, что уже через 2 часа после инфицирования бактериями Staphylococcus aureus наблюдается усиление продукции IFN I типа клетками респираторного тракта [70, 86, 90]. 
PAMP бактерий Staphylococcus aureus в респираторном тракте активируют продукцию IFN I типа, которые, взаимодействуя с собственными рецепторами, индуцируют факторы транскрипции: интерферон-регуляторные факторы (interferon regulatory factor — IRF), трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции STAT1, STAT2 и STAT3 (signal transducer and activator of transcription — STAT). Взаимодействие IFN I типа, таких как IFN-β, с его гетеродимерным рецептором (IFNAR) через возбуждение рецепторассоциированных киназ — Janus киназы 1 (Janus kinase 1 — JAK1) и тирозинкиназы 2 (tyrosine kinase 2 — TYK2) — приводит к фосфорилированию факторов транскрипции STAT1, STAT2 и образованию димера STAT1/STAT2, который регулирует транскрипцию сотен интерферон-сенситивных генов, в том числе и гена протеина IRF-7, который индуцирует синтез IFN-α [71]. 
Индукция IFN-β в респираторном тракте Staphylococcus aureus осуществляется через возбуждение различных молекулярных путей, в том числе и через TLR9/IRF1 или NLRC2/RIP2/IRF5 пути [88].
В естественных условиях продукция IFN I типа в ответ на инфицирование Staphylococcus aureus способствует неблагоприятному течению заболевания. В частности, продемонстрировано, что при инфицировании бактериями Staphylococcus aureus у нокаутных мышей Ifnar-/-, с делецией гена рецептора интерферона Ifnar, значительно реже развивается пневмония, чем у мышей дикого типа. Стафилококковая пневмония у нокаутных мышей Ifnar-/- достоверно реже заканчивается летальным исходом. При инфицировании нелетальными дозами бактерий Staphylococcus aureus у мышей Ifnar-/- наблюдается достоверно более низкий уровень содержания TNF-α и IL-6 в бронхоальвеолярной жидкости, чем у мышей дикого типа при одинаковой бактериальной нагрузке в ткани легкого [70]. IFN I типа индуцируют продукцию TNF-α, который вносит существенный вклад в патогенез инфекционно-токсического шока [46]. Также у мышей Ifnar-/- наблюдается более высокий уровень Th17-ассоциированной реакции на протеогликан [29].
Установлено, что при стафилококковой пневмонии IFN I типа ингибируют продукцию дендритными клетками IL-23, который необходим для активации Th17-клеток. Стафилококковая инфекция у нокаутных мышей Ifnar-/- на фоне IAV-инфекции характеризуется более благоприятным течением, чем у мышей дикого типа. Повышенные концентрации IFN I типа могут препятствовать развитию Th17-ответа, обусловливая возникновение вторичных бактериальных инфекций, в том числе и вызванных бактериями Staphylococcus aureus. С другой стороны, снижение уровня секреции IFN I типа сопровождается увеличением активности Th17-ассоциированного звена воспаления [15, 54]. 
При лечении стафилококковой пневмонии необходимо учитывать тот факт, что высоковирулентные штаммы MRSA могут непосредственно индуцировать продукцию IFN I типа [70]. Kelly M. Shepardson и соавт. [111] считают, что IFN I типа на фоне гриппозной инфекции оказывают дифференцированное действие на развитие стафилококковой суперинфекции, и эффект этого действия определяется соотношением продукции IFN-α и IFN-β. Так, увеличение продукции IFN-β альвеолярными макрофагами (CD11c+CD11b−SiglecF+) в доклинической стадии IAV-инфекции (третьи сутки от момента инфицирования) коррелирует со сниженной вероятностью развития MRSA-суперинфекции, а увеличение продукции IFN-α моноцитами (CD11c+CD11b−SiglecF−Ly6C+) и нейтрофилами (CD11b+CD11c−Ly6C+) во время клинической стадии IAV-инфекции (седьмые сутки от момента инфицирования) сопряжено с высокой вероятностью развития MRSA-суперинфекции. Продукция IFN I типа Ly6G+-клетками в доклинической стадии IAV-инфекции сопровождается гибелью бактерий MRSA, а во время клинической стадии IAV-инфекции — способствует развитию суперинфекции за счет ингибирующего действия IFN I типа на активность Ly6G+-нейтрофилов. Согласно результатам, полученным авторами [101, 111], CD11c+-клетки, в большей степени альвеолярные макрофаги, в ответ на возбуждение IFNAR в доклиническом периоде гриппозной инфекции продуцируют IL-13, продукция которого достигает своего пика к третьим суткам от момента инфицирования. Интерлейкин IL-13 подавляет синтез IFN-γ и способствует повышению уровня резистентности организма к бактериям Staphylococcus aureus. Мутантные мыши с делецией гена Il13 (Il13-/-) отличаются повышенной продукцией IFN-γ и высокой склонностью к развитию пневмонии, вызванной MRSA, в доклинический период гриппозной инфекции. Установлено, что у мышей в течение первых трех суток гриппозной инфекции отмечается значительное снижение уровня сывороточного IL-13-связывающего протеина IL-13Rα2, в то время как в клиническом периоде (7-е сутки) наблюдается повышенная экспрессия IL-13Rα2, которая способствует развитию MRSA-суперинфекции. Назначение анти-IL-13Rα2 антител в ранний период приводит к увеличению бактериальной нагрузки, а в поздний период гриппозной инфекции — к уменьшению MRSA нагрузки в легочной ткани. Интересно отметить, что назначение экзогенного IL-13 мышам дикого типа на вторые — четвертые сутки гриппозной инфекции сопровождается увеличением уровня вирусной нагрузки [100].
Таким образом, IFN I типа предопределяют развитие стафилококковой инфекции на фоне острых респираторных вирусных заболеваний. Продукция IFN-β CD11c+- и Ly6+-клетками в первые трое суток (в доклиническом периоде) гриппозной инфекции препятствует развитию стафилококковой инфекции, в то время как продукция IFN-α Ly6+-клетками в клиническом периоде гриппозной инфекции (после шестого дня от момента инфицирования вирусами гриппа) способствует развитию стафилококковой инфекции. Индуцированная секреция IFN I типа на 5-й день после инфицирования IAV способствует подавлению продукции хемоаттрактантов CXCL1 и CXCL2, что приводит к уменьшению представительства нейтрофилов в очаге поражения легких [102]. IFN I типа подавляют продукцию –IL-1β, IL-23, которые являются критическими иммунорегуляторными цитокинами для Th17-клеток [95]. Согласно представленным данным, IFN I типа после 6-х и 7-х суток от момента инфицирования вирусами гриппа способствуют развитию стафилококковой суперинфекции. По мнению Michelle E. Mulcahy и Rachel M. McLoughlin [76], развитие вторичной бактериальной инфекции на фоне вирусного поражения является более сложным процессом, чем просто использование бактериальными агентами вирус-индуцированной повышенной восприимчивости макроорганизма. 
 
Интерферон II типа (IFN-γ)
Единственным представителем интерферонов II типа является IFN-γ. Интерферон IFN-γ продуцируется CD4+Th1-, CD8+ T-цитотоксическими лимфоцитами, NK-, NKT-, В-, антигенпрезентирующими (APC) клетками. В раннем периоде инфекционного процесса основную часть IFN-γ продуцируют NK-клетки и, возможно, профессиональные APC клетки, в то время как развитие адаптивного иммунного ответа связано с продукцией IFN-γ Т-лимфоцитами. Cинтез IFN-γ индуцируют TNF-α и IL-12, IL-18, секретируемые APC клетками. Первоначальная продукция IFN-γ обусловлена IL-12-зависимой активацией NK-клеток, а последующая продукция IFN-γ — комбинированным действием IL-12 и IL-18 на макрофаги, NK- и Т-клетки [25, 85, 108]. Основным эффектом действия IFN-γ является активация сложной сети IFN-индуцируемых генов, в основном участвующих в реакции врожденной иммунной системы [108]. Предполагается, что IFN-γ индуцирует посттранскрипционные и/или эпигенетические изменения, которые отвечают за TLR-ассоциированную воспалительную реакцию и классическую активацию макрофагов [12, 43]. Вполне вероятно, что рекогниция PAMP патогенов TLR инициирует раннюю продукцию IFN-γ, который в последующем усиливает ответ врожденной иммунной системы через индукцию TLR. С другой стороны, IFN-γ ингибирует генерацию микроРНК-3473b, которая подавляет активацию макрофагов, непосредственно влияя на экспрессию гена фосфатазы и гомолога тензина (phosphatase and tensin homolog — PTEN), участвующего в регуляции продукции IL-10 [123]. Интерферон II типа вызывает многочисленные эффекты у клеток иммунной системы (табл. 2).
Интерферон II типа IFN-γ активно участвует в патогенезе пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus, способствуя генерации активных кислородсодержащих метаболитов (АКМ), продукции хемокинов, привлекающих эффекторные клетки. Взаимодействие IFN-γ с собственным рецептором активирует JAK1 и STAT1 сигнальные пути через 15–30 минут, возбуждая транскрипцию сенситивных генов [108].
Так, IFN-γ увеличивает активность НАДФН оксидазы фагоцитов, СOX1 тучных клеток, обусловливая индукцию высокого уровня генерации АКМ, вызывающих гибель бактерий золотистого стафилококка [37, 115]. В отличие от быстро реагирующих генов пик повышения транскрипции генов, участвующих в организации НАДФН оксидазы, в макрофагах человека наблюдается на 3–4-й день действия IFN-γ [16]. 
Бактерицидная активность макрофагов человека проявляется уже в первые 90 минут индуцирующего действия IFN-γ, что приводит к снижению бактериальной нагрузки при стафилококковой инфекции [37].
Интерферон IFN-γ увеличивает чувствительность макрофагов к TLR-лигандам и к действию цитокинов [42]. Mallary C. Greenlee-Wacker и William M. Nauseef [37] продемонстрировали, что IFN-γ усиливает продукцию IL-6 и IL-1β макрофагами только на фоне инфицирования Staphylococcus aureus. В ответ на действие бактерий Staphylococcus aureus макрофаги, индуцированные IFN-γ, демонстрируют 4-кратное увеличение продукции IL-6 по сравнению с неиндуцированными макрофагами. 
Во время стафилококковой инфекции действие IFN-γ вызывает продукцию взаимодействующих с рецептором CXCR3 хемокинов: CXCL9, CXCL10 и CXCL11, которые участвуют в рекрутинге Th1-, Th17-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов [26, 38]. Блокирование рецептора CXCR3 сопровождается снижением представительства CD4+Т-клеток в бронхоальвеолярной жидкости и выраженности воспалительной реакции в очаге поражения легких [69].
Существуют научные данные о том, что IFN-γ, как и IL-12, может содействовать стафилококковой колонизации [106].
 
Интерфероны III типа (IFN-λ)
Бактерии Staphylococcus aureus активируют продукцию интерферонов III типа, которые вносят свой вклад в развитие воспаления при стафилококковой пневмонии [23]. Несмотря на схожесть функционирования IFN I и III типов, ассоциированные с ними сигнальные системы характеризуются рядом существенных отличий. Во-первых, рецептор IFNAR экспрессируется практически всеми клетками организма, а рецептор IFN-λ — IL-28R расположен главным образом на эпителиальных клетках и нейтрофилах. Во-вторых, реакция транскриптома на воздействие IFN I типа отличается ранним и сильным, а на влияние IFN III типа (IFN-λ) — пролонгированным и слабым ответом [10, 68, 87]. В то время как все IFN I типа взаимодействуют с общим гетеродимерным рецептором — IFNAR (IFNAR1 и IFNAR2), IFN-λ связываются с IFNLR, который представляет собой уникальный гетеродимерный рецептор, состоящий из двух субъединиц: общей с рецепторным семейством IL-10R субъединицы IL10Rβ, и специфической для IFN-λ субъединицы IFNLR1 или IL28Rα [58]. Интерфероны III типа, взаимодействуя со своим рецептором, активируют факторы транскрипции IRF-1, IRF-3, IRF-7 и –NF-kB, которые изменяют экспрессию таргетных генов [33]. 
Эпителиальные клетки респираторного тракта и миелоидные клетки человека продуцируют IFN-λ в ответ на инфекционные агенты, особенно вирусные. В структуре объема продукции интерферонов респираторными эпителиальными клетками после инфицирования вирусом гриппа или другими респираторными вирусами IFN-λ занимают первое место [30, 94]. 
В настоящее время не уточнены стафилококковые молекулярные компоненты, выступающие триггерами продукции IFN-λ. Индукция IL-28R сигнального пути активирует экспрессию АМП и молекулярных компонентов клеточного цитоскелета, которые регулируют барьерную функцию слизистой оболочки респираторного тракта. Считают, что с продукцией IFN-λ ассоциирован риск колонизации дыхательных путей патогенными микроорганизмами, в том числе и MRSA, способными вызвать воспаление легких [58, 92]. 
Согласно данным Paul J. Planet и соавт. [92], в респираторном тракте во время острой инфекции IFN III типа преимущественно активируют –IL-28R/STAT1/SOCS1 сигнальный путь. Цитокины IFN-λ в клетках слизистой оболочки носовой полости, активируя фактор транскрипции STAT1 и его регулятор SOCS1, способствуют росту колоний патогенных бактерий. IFN-λ подавляют активность воспалительного процесса, нарушая привлечение нейтрофилов и ингибируя продукцию IL-1β [10].
Продукция IFN-λ, так же как и IFN-α, способствует неблагоприятному течению стафилококковой инфекции. Так, мыши с делецией гена рецептора Il28r характеризуются высокой степенью резистентности к бактериям Staphylococcus aureus. У данных мышей стафилококковая пневмония протекает с более высоким уровнем бактериального клиренса при более низкой продукции цитокинов (IL-1β, GM-CSF, KC/CXCL1) и сниженном профиле активности воспаления легочной ткани. Избыток продукции IFN-λ способствует поражению легочной ткани при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus, особенно, штаммом USA300 MRSA [24]. Повышение резистентности у мутантных мышей Il28r-/-к Staphylococcus aureus, вероятно, обусловлено увеличением IL-22-зависимой продукции АМП [75]. Установлено, что у нокаутных мышей Il28r-/- заметно увеличена конститутивная экспрессия IL-22. Возможно, что экспрессия –IL-22 является компенсаторной реакцией на дефицит IFN-λ, так как и сигналы IFN-λ, и IL-22 необходимы для фосфорилирования фактора транскрипции STAT1 [41]. 
Интерфероновые сигнальные пути и их роль в развитии стафилококковой инфекции на фоне острой респираторной вирусной инфекции представлены на рис. 1.

Противовоспалительные цитокины Семейство IL-10

IL-10
Thu A. Chau и соавт. [17] показали, что PGN бактериальной стенки Staphylococcus aureus, взаимодействуя с TLR2 (в сочетании с TLR1 или TLR6) АРС, через активацию канонической NF-kB-ассоциированной сигнальной цепи вызывают продукцию IL-10, который ингибирует воспалительный ответ, преимущественно за счет подавления активности Th1-, Th17-клеток [31]. Представляет интерес тот факт, что возбуждение TLR2-ассоциированных сигнальных путей носит дифференцированный лиганд-зависимый характер. Так, вирусные, но не бактериальные TLR2-лиганды индуцируют продукцию IFN I типа моноцитами [8], липопротеины вызывают секрецию провоспалительных цитокинов [116], а некоторые лиганды, в частности PGN, усиливают экспрессию IL-10 [59]. Vanessa Frodermann и соавт. [31] установили, что возбуждение PAMP Staphylococcus aureus рецептора TLR2 в APC может вызывать продукцию IL-10 или цитокинов, участвующих в активации Th1-, Th17-клеток. Провоспалительный и противовоспалительный эффект TLR2-индуцированной реакции обусловлен участием аксессуарных молекул во взаимодействии стафилококковых лигандов с TLR2. Так, провоспалительный PGN/TLR2-индуцированный ответ моноцитов человека ассоциирован с участием молекулы CD14, в то время как противовоспалительный PGN/TLR2-индуцированный ответ не требует участия аксессуарных молекул CD14, CD36. Последующая селективная активация PI3K/AKT внутриклеточного сигнального пути индуцирует продукцию первичными моноцитами именно –IL-10. Молекулы TLR1, TLR2 и TLR6 содержат PI3K-связывающие мотивы, но не имеют внутренней киназной активности, и поэтому для фосфорилирования PI3K требуется участие другой киназы. Одним из возможных кандидатов для выполнения дифференциального рекрутинга и активации PI3K считают адаптерную молекулу T-клеточной дифференциации MAL (myelin and lymphocyte protein, T cell differentiation protein) [104] и Src-тирозинкиназу LYN (LYN proto-oncogene, Src family tyrosine kinase) или протеинтирозинфосфатазу 1 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 6 — PTPN6) [51]. Моноциты и макрофаги являются основными продуцентами IL-10 в ответ на инфицирование золотистым стафилококком респираторного тракта [82]. Моноциты и макрофаги в 4–20 раз больше продуцируют IL-10, чем дендритные клетки [31]. Моноцитарные дендритные клетки в ответ на активацию TLR2 продуцируют преимущественно IL-12 и IL-23 [31]. 
IL-10 реализует свое действие, взаимодействуя с рецептором IL-10R, состоящим из двух субъединиц — IL-10R1 и IL-10R2. Возбуждение IL-10R активирует сигнальные пути, обусловливающие формирование активного димера STAT3/STAT3. Димер STAT3/STAT3, транслоцируясь в ядро клетки, изменяет транскрипцию таргетных генов, продукты которых подавляют активность провоспалительных сигнальных путей. В частности, под влиянием –IL-10 индуцируется синтез интерактивного протеина TNIP3 (TNFAIP3 interacting protein 3), который подавляет активацию фактора транскрипции NF-kB; дуальной специфической фосфатазы (dual specificity phosphatase 11 — DUSP11), которая предотвращает активацию p38 MAPK; IBCL3 (B-cell CLL/lymphoma 3), который ингибирует синтез TNF-α; атипичного инибитора NF-kB IκBNS, подавляющего экспрессию гена IL-6 [103]. Известно, что IL-10 ингибирует экспрессию антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости и костимулирующих молекул АРС, что приводит к снижению активации Т-клеток. В отличие от ингибирующего влияния на клеточный иммунитет на гуморальное звено IL-10 оказывает стимулирующее влияние: он активирует пролиферацию B-клеток и усиливает синтез иммуноглобулинов [73, 80, 83, 99]. 
Введение рекомбинантного IL-10 мышам со стафилококковой инфекцией предотвращает развитие инфекционно-токсического шока, индуцированного суперантигенами [9]. С другой стороны, высокая концентрация IL-10 в связи с генерацией толерогенной иммунологической среды способствует стафилококковой колонизации слизистых оболочек респираторного тракта [62]. Также установлено, что повышенная концентрация IL-10 и PGN в сыворотке крови у пациентов со стафилококковой инфекцией, протекающей с бактериемией, ассоциирована с высоким риском летального исхода [97]. 
Таким образом, в период реконвалесценции стафилококковой пневмонии IL-10 способствует снижению активности процесса воспаления, но если инфекционный процесс сопровождается бактериемией, высокий уровень продукции IL-10 может выступать в качестве танатогенного фактора. 

Интерлейкины семейства 12

IL-27
Интерлейкин-27 (IL-27) представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из EBI3 и р28 субъединиц, который взаимодействует со своим гетеродимерным рецептором и за счет активации факторов транскрипции STAT1 и STAT3 может вызывать как про-, так и противовоспалительные эффекты. Димеризация субъединиц gp130 и IL-27Ra рецептора IL-27 рекрутирует к интрадомену JAK1, JAK2 и TYK2, которые передают возбуждение МАРК- и STAT (STAT1 и STAT3)-ассоциированным сигнальным каскадам. Активация STAT1 связана с ингибированием факторов транскрипции: протеина 3, связывающего последовательность GATA (GATA binding protein 3 — GATA-3), ретиноид-связанного рецептора γt (RAR related orphan receptor γt — RORγt), и усилением экспрессии генов: специ–фического для T-клеток фактора транскрипции (T-BET — T-cell-specific T-box transcription factor), молекулы CD274 и IL-10. Активация фактора транскрипции STAT3 также приводит к экспрессии IL-10, а возбуждение МАРК-ассоциированного сигнального пути — к индукции IL-10 и IL-21 [45]. В соответствии с дуальной ролью IL-27 предотвращает повреждение ткани, вызванное чрезмерным воспалением [131]. Так, установлено, что IL-27, активируя фактор транскрипции STAT-1, приводит к блокаде экспрессии RORγt, что подавляет дифференцировку наивных T-лимфоцитов в Th17-клетки [28]. Кроме того, IL-27 является основным триггером, индуцирующим продукцию IL-10 CD8+Т-клетками [105]. 
Keven M. Robinson и соавт. [96] продемонстрировали, что у нокаутных мышей Il27rα-/-, лишенных рецептора к IL-27, стафилококковая пневмония протекает с более низким уровнем инфильтрации нейтрофилами и макрофагами легочной ткани в очаге инфекционного поражения. У нокаутных мышей Il27rα-/- при сочетанном инфекционном процессе, вызванном Staphylococcus aureus и IAV, наблюдается увеличение активности бактериального клиренса в легочной ткани, которое сопровождается высоким уровнем продукции IL-17A и IL-17F в комбинации с относительно низким уровнем продукции IL-10 по сравнению с мышами дикого типа. Согласно полученным данным, авторы считают, что во время IAV-инфекции действие IL-27, индуцирующее продукцию IL-10 и подавляющее синтез IL-17, предрасполагает к развитию пневмонии, ассоциированной с золотистым стафилококком. В то же время IL-27-индуцированный IL-10 предупреждает развитие деструкции легких во время суперинфекции. 
Таким образом, в иммунопатогенезе стафилококковой суперинфекции IL-27, с одной стороны, повышает вероятность развития вторичной бактериальной пневмонии, а с другой — рестриктирует активность воспаления и предупреждает повреждение ткани легкого.
 
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Bibliography

1. Ahn DS, Parker D, Planet PJ. Secretion of IL-16 through TNFR1 and calpain-caspase signaling contributes to MRSA pneumonia. Mucosal Immunol. 2014 Nov;7(6):1366-74. doi: 10.1038/mi.2014.24.
2. Alijotas-Reig J, Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Pregnancy: Focus on Biologics. An Updated and Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017 Jan 4. doi: 10.1007/s12016-016-8596-x.
3. Anderson M, Ohr RJ, Aly KA et al. EssE Promotes Staphylococcus aureus ESS-Dependent Protein Secretion To Modify Host Immune Responses during Infection. J Bacteriol. 2017 Jan 1;199(1). pii: e00527-16. doi: 10.1128%2FJB.00527-16.
4. Archer NK, Adappa ND, Palmer JN et al. Interleukin-17A (IL-17A) and IL-17F Are Critical for Antimicrobial Peptide Production and Clearance of Staphylococcus aureus Nasal Colonization. Infect Immun. 2016 Nov 18;84(12):3575-3583.  doi: 10.1128/IAI.00596-16.
5. Archer NK, Harro JM, Shirtliff ME. Clearance of Staphylococcus aureus nasal carriage is T cell dependent and mediated through interleukin-17A expression and neutrophil influx. Infect Immun. 2013 Jun;81(6):2070-5. doi: 10.1128/IAI.00084-13.
6. Aufiero B, Guo M, Young C et al. Staphylococcus aureus induces the expression of tumor necrosis factor-alpha in primary human keratinocytes. Int J Dermatol. 2007 Jul;46(7):687-94. doi: 10.1111/j.1365-4632.2007.03161.x.
7. Ballinger MN, Standiford TJ. Postinfluenza bacterial pneumonia: host defenses gone awry. J Interferon Cytokine Res. 2010 Sep;30(9):643-52. doi: 10.1089/jir.2010.0049.
8. Barbalat R, Lau L, Locksley RM, Barton GM. Toll-like receptor 2 on inflammatory monocytes induces type I interferon in response to viral but not bacterial ligands. Nat Immunol. 2009 Nov;10(11):1200-7. doi: 10.1038/ni.1792.
9. Bean AG, Freiberg RA, Andrade S et al. Interleukin 10 protects mice against staphylococcal enterotoxin B-induced lethal shock. Infect Immun. 1993 Nov;61(11):4937-PMID: 8406900.  PMC: PMC281261.
10. Blazek K, Eames HL, Weiss M et al. IFN-λ resolves inflammation via suppression of neutrophil infiltration and IL-1β production. J Exp Med. 2015 Jun 1;212(6):845-53. doi: 10.1084/jem.20140995.
11. Borges da Silva H, Fonseca R, Alvarez JM, D'Império Lima MR. IFN-γ Priming Effects on the Maintenance of Effector Memory CD4(+) T Cells and on Phagocyte Function: Evidences from Infectious Diseases. J Immunol Res. 2015;2015:202816. doi: 10.1155/2015/202816.
12. Bowdridge S, Gause WC. Regulation of alternative macrophage activation by chromatin remodeling. Nat Immunol. 2010 Oct;11(10):879-81. doi: 10.1038/ni1010-879.
Brabcová E, Kolesár L, Thorburn E, Stříž I. Chemokines induced in human respiratory epithelial cells by IL-1 family of cytokines. Folia Biol (Praha). 2014;60(4):180-6. PMID: 25152051.
13. Camporeale A, Poli V. IL-6, IL-17 and STAT3: a holy trinity in auto-immunity? Front Biosci (Landmark Ed). 2012 Jun 1;17:2306-26. doi: 10.2741/4054.
14. Capobianchi MR, Uleri E, Caglioti C, Dolei A. Type I IFN family members: similarity, differences and interaction. Cytokine Growth Factor Rev. 2015 Apr;26(2):103-11. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.10.011.
15. Casbon AJ, Long ME, Dunn KW et al. Effects of IFN-γ on intracellular trafficking and activity of macrophage NADPH oxidase flavocytochrome b558. J Leukoc Biol. 2012 Oct;92(4):869-82. doi: 10.1189/jlb.0512244.
16. Chau TA, McCully ML, Brintnell W et al. Toll-like receptor 2 ligands on the staphylococcal cell wall downregulate superantigen-induced T cell activation and prevent toxic shock syndrome. Nat Med. 2009 Jun;15(6):641-8. doi: 10.1038/nm.1965.
17. Chen CC, Kobayashi T, Iijima K et al. IL-33 dysregulates regulatory T (Treg) cells and impairs established immunological tolerance in the lungs. J Allergy Clin Immunol. 2017 Feb 11. pii: S0091-6749(17)30228-2. doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.015.
18. Chen YG, Zhang Y, Deng LQ et al. Control of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia Utilizing TLR2 Agonist Pam3CSK4. PLoS One. 2016 Mar 14;11(3):e0149233. doi: 10.1371/journal.pone.0149233.
19. Cheng P, Liu T, Zhou WY et al. Role of gamma-delta T cells in host response against Staphylococcus aureus-induced pneumonia. BMC Immunol. 2012 Jul 9;13:38. doi: 10.1186/1471-2172-13-38.
20. Choi SM, McAleer JP, Zheng M et al. Innate Stat3-mediated induction of the antimicrobial protein Reg3γ is required for host defense against MRSA pneumonia. J Exp Med. 2013 Mar 11;210(3):551-61. doi: 10.1084/jem.20120260.
21. Chow AW. Adjuvant anti-tumor necrosis factor therapy for staphylococcal arthritis and sepsis: a cautionary note. J Infect Dis. 2011 Aug 1;204(3):332-4. doi: 10.1093/infdis/jir272.
22. Cohen TS, Parker D. Microbial pathogenesis and type III interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2016 Jun;29:45-51. doi: 10.1016/j.cytogfr.2016.02.005.
23. Cohen TS, Prince AS. Bacterial pathogens activate a common inflammatory pathway through IFNλ regulation of PDCD4. PLoS Pathog. 2013;9(10):e1003682. doi: 10.1371/journal.ppat.1003682.
24. Cortez VS, Colonna M. Diversity and function of group 1 innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016 Nov;179:19-24. doi: 10.1016/j.imlet.2016.07.005.
25. Debes GF, Dahl ME, Mahiny AJ et al. Chemotactic responses of IL-4-, IL-10-, and IFN-gamma-producing CD4+ T cells depend on tissue origin and microbial stimulus. J Immunol. 2006 Jan 1;176(1):557-66. doi: 10.4049/jimmunol.176.1.557.
26. Dietert K, Reppe K, Mundhenk L, Witzenrath M, Gruber AD. mCLCA3 modulates IL-17 and CXCL-1 induction and leukocyte recruitment in murine Staphylococcus aureus pneumonia. PLoS One. 2014 Jul 17;9(7):e102606. doi: 10.1371/journal.pone.0102606.
27. Diveu C, McGeachy MJ, Boniface K et al. IL-27 blocks RORc expression to inhibit lineage commitment of Th17 cells. J Immunol. 2009 May 1;182(9):5748-56. doi: 10.4049/jimmunol.0801162.
28. Doodes PD, Cao Y, Hamel KM et al. IFN-gamma regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis. J Immunol. 2010 Feb 1;184(3):1552-9. doi: 10.4049/jimmunol.0902907.
29. Fox JM, Crabtree JM, Sage LK et al. Interferon Lambda Upregulates IDO1 Expression in Respiratory Epithelial Cells After Influenza Virus Infection. J Interferon Cytokine Res. 2015 Jul;35(7):554-62. doi: 10.1089/jir.2014.0052.
30. Frodermann V, Chau TA, Sayedyahossein S et al. A modulatory interleukin-10 response to staphylococcal peptidoglycan prevents Th1/Th17 adaptive immunity to Staphylococcus aureus. J Infect Dis. 2011 Jul 15;204(2):253-62. doi: 10.1093/infdis/jir276.
31. Furukawa S, Moriyama M, Miyake K et al. Interleukin-33 produced by M2 macrophages and other immune cells contributes to Th2 immune reaction of IgG4-related disease. Sci Rep. 2017 Feb 13;7:42413. doi: 10.1038/srep42413.
32. Galani IE, Koltsida O, Andreakos E. Type III interferons (IFNs): Emerging Master Regulators of Immunity. Adv Exp Med Biol. 2015;850:1-15. doi: 10.1007/978-3-319-15774-0_1.
33. Gauguet S, D'Ortona S, Ahnger-Pier K et al. Intestinal Microbiota of Mice Influences Resistance to Staphylococcus aureus Pneumonia. Infect Immun. 2015 Oct;83(10):4003-14. doi: 10.1128/IAI.00037-15.
34. Giai C, Gonzalez C, Ledo C et al. Shedding of tumor necrosis factor receptor 1 induced by protein A decreases tumor necrosis factor alpha availability and inflammation during systemic Staphylococcus aureus infection. Infect Immun. 2013 Nov;81(11):4200-7. doi: 10.1128/IAI.00593-13.
35. Gómez MI, Lee A, Reddy B et al. Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFR1. Nat Med. 2004 Aug;10(8):842-8. doi: 10.1038/nm1079.
36. Greenlee-Wacker MC, Nauseef WM. IFN-γ targets macrophage-mediated immune responses toward Staphylococcus aureus. J Leukoc Biol. 2016 Oct 5. pii: jlb.4A1215-565RR. PMC: PMC5295848.
37. Groom JR, Luster AD. CXCR3 ligands: redundant, collaborative and antagonistic functions. Immunol Cell Biol. 2011 Feb;89(2):207-15. doi: 10.1038/icb.2010.158.
38. Hall G, Cullen E, Sawmynaden K et al. Structure of a Potential Therapeutic Antibody Bound to Interleukin-16 (IL-16): mechanistic insights and new therapeutic opportunities. J Biol Chem. 2016 Aug 5;291(32):16840-8. doi: 10.1074/jbc.M115.709303.
39. Held J, Preuße C, Döser A et al. Enhanced acute immune response in IL-12p35-/- mice is followed by accelerated distinct repair mechanisms in Staphylococcus aureus-induced murine brain abscess. J Infect Dis. 2013 Sep 1;208(5):749-60. doi: 10.1093/infdis/jit126.
40. Hernández PP, Mahlakõiv T, Yang I et al. Interferon-λ and interleukin 22 act synergistically for the induction of interferon-stimulated genes and control of rotavirus infection. Nat Immunol. 2015 Jul;16(7):698-707. doi: 10.1038/ni.3180.
41. Hu X, Chakravarty SD, Ivashkiv LB. Regulation of interferon and Toll-like receptor signaling during macrophage activation by opposing feedforward and feedback inhibition mechanisms. Immunol Rev. 2008 Dec;226:41-56. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00707.x.
42. Hu X, Ivashkiv LB. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-gamma: implications for immune responses and autoimmune diseases. Immunity. 2009 Oct 16;31(4):539-50. doi: 10.1016/j.immuni.2009.09.002.
43. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015 May;16(5):448-57. doi: 10.1038/ni.3153.
44. Hunter CA, Kastelein R. Interleukin-27: balancing protective and pathological immunity. Immunity. 2012 Dec 14;37(6):960-9. doi: 10.1016/j.immuni.2012.11.003.
45. Huys L, Van Hauwermeiren F, Dejager L et al. Type I interferon drives tumor necrosis factor-induced lethal shock. J Exp Med. 2009 Aug 31;206(9):1873-82. doi: 10.1084/jem.20090213.
46. Ishigame H, Kakuta S, Nagai T et al. Differential roles of interleukin-17A and -17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection and allergic responses. Immunity. 2009 Jan 16;30(1):108-19. doi: 10.1016/j.immuni.2008.11.009.
47. Jacqueline C, Broquet A, Roquilly A et al. Linezolid dampens neutrophil-mediated inflammation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus-induced pneumonia and protects the lung of associated damages. J Infect Dis. 2014 Sep 1;210(5):814-23. doi: 10.1093/infdis/jiu145.
48. Joost I, Steinfurt J, Meyer PT et al. Staphylococcus aureus bacteremia with iliac artery endarteritis in a patient receiving ustekinumab. BMC Infect Dis. 2016 Oct 20;16(1):586. doi: 10.1186/s12879-016-1912-5.
49. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):49-62. doi: 10.1038/nrrheum.2015.169.
50. Keck S, Freudenberg M, Huber M. Activation of murine macrophages via TLR2 and TLR4 is negatively regulated by a Lyn/PI3K module and promoted by SHIP1. J Immunol. 2010 May 15;184(10):5809-18. doi: 10.4049/jimmunol.0901423.
51. KleinJan A. Airway inflammation in asthma: key players beyond the Th2 pathway. Curr Opin Pulm Med. 2016 Jan;22(1):46-52. doi: 10.1097/MCP.0000000000000224.
52. Kovarik P, Castiglia V, Ivin M, Ebner F. Type I Interferons in Bacterial Infections: A Balancing Act. Front Immunol. 2016 Dec 26;7:652. doi: 10.3389/fimmu.2016.00652.
53. Kudva A, Scheller EV, Robinson KM et al. Influenza A inhibits Th17-mediated host defense against bacterial pneumonia in mice. J Immunol. 2011 Feb 1;186(3):1666-74. doi: 10.4049/jimmunol.1002194.
54. Labrousse D, Perret M, Hayez D et al. Kineret®/IL-1ra blocks the IL-1/IL-8 inflammatory cascade during recombinant Panton Valentine Leukocidin-triggered pneumonia but not during S. aureus infection. PLoS One. 2014 Jun 6;9(6):e97546. doi: 10.1371/journal.pone.0097546.
55. Lambrecht BN, Hammad H. Asthma: the importance of dysregulated barrier immunity. Eur J Immunol. 2013 Dec;43(12):3125-37. doi: 10.1002/eji.201343730.
56. Lan F, Yuan B, Liu T et al. Interleukin-33 facilitates neutrophil recruitment and bacterial clearance in S. aureus-caused peritonitis. Mol Immunol. 2016 Apr;72:74-80. doi: 10.1016/j.molimm.2016.03.004.
57. Lazear HM, Nice TJ, Diamond MS. Interferon-λ: Immune Functions at Barrier Surfaces and Beyond. Immunity. 2015 Jul 21;43(1):15-28. doi: 10.1016/j.immuni.2015.07.001.
58. Leech JM, Lacey KA, Mulcahy ME et al. IL-10 Plays Opposing Roles during Staphylococcus aureus Systemic and Localized Infections. J Immunol. 2017 Feb 6. pii: 1601018. doi: 10.4049/jimmunol.1601018.
59. Leemans JC, Vervoordeldonk MJ, Florquin S et al. Differential role of interleukin-6 in lung inflammation induced by lipoteichoic acid and peptidoglycan from Staphylococcus aureus. Am J Respir Crit Care Med. 2002 May 15;165(10):1445-50. doi: 10.1164/rccm.2106045.
60. Li L, Shi QG, Lin F et al. Cytokine IL-6 is required in Citrobacter rodentium infection-induced intestinal Th17 responses and promotes IL-22 expression in inflammatory bowel disease. Mol Med Rep. 2014 Mar;9(3):831-6. doi: 10.3892/mmr.2014.1898.
61. Li Z, Peres AG, Damian AC, Madrenas J. Immunomodulation and Disease Tolerance to Staphylococcus aureus. Pathogens. 2015 Nov 13;4(4):793-815. doi: 10.3390/pathogens4040793.
62. Little FF, Cruikshank WW. Interleukin-16 and peptide derivatives as immunomodulatory therapy in allergic lung disease. Expert Opin Biol Ther. 2004 Jun;4(6):837-46. doi: 10.1517/14712598.4.6.837.
63. Lloyd CM, Saglani S. Epithelial cytokines and pulmonary allergic inflammation. Curr Opin Immunol. 2015 Jun;34:52-8. doi: 10.1016/j.coi.2015.02.001.
64. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001 Feb 23;104(4):487-501. doi: 10.1016/S0092-8674(01)00237-9.
65. Luo Y, Zheng SG. Hall of Fame among Pro-inflammatory Cytokines: Interleukin-6 Gene and Its Transcriptional Regulation Mechanisms. Front Immunol. 2016 Dec 19;7:604. doi: 10.3389/fimmu.2016.00604.
66. Maher BM, Mulcahy ME, Murphy AG et al. Nlrp-3-driven interleukin 17 production by γδT cells controls infection outcomes during Staphylococcus aureus surgical site infection. Infect Immun. 2013 Dec;81(12):4478-89. doi: 10.1128/IAI.01026-13.
67. Majoros A, Platanitis E, Kernbauer-Hölzl E et al. Canonical and Non-Canonical Aspects of JAK-STAT Signaling: Lessons from Interferons for Cytokine Responses. Front Immunol. 2017 Jan 26;8:29. doi: 10.3389/fimmu.2017.00029. 
68. Martin FJ, Parker D, Harfenist BS et al. Participation of CD11c(+) leukocytes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus clearance from the lung. Infect Immun. 2011 May;79(5):1898-904. doi: 10.1128/IAI.01299-10.
69. Martin FJ, Gomez MI, Wetzel DM et al. Staphylococcus aureus activates type I IFN signaling in mice and humans through the Xr repeated sequences of protein A. J Clin Invest. 2009 Jul;119(7):1931-9. doi: 10.1172/JCI35879.
70. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Type I interferons in infectious disease. Nat Rev Immunol. 2015 Feb;15(2):87-103. doi: 10.1038/nri3787.
71. Mendoza Bertelli A, Delpino MV, Lattar S et al. Staphylococcus aureus protein A enhances osteoclastogenesis via TNFR1 and EGFR signaling. Biochim Biophys Acta. 2016 Oct;1862(10):1975-83. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.07.016.
72. Mingomataj EÇ, Bakiri AH. Regulator Versus Effector Paradigm: Interleukin-10 as Indicator of the Switching Response. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Feb;50(1):97-113. doi: 10.1007/s12016-015-8514-7.
73. Monticelli LA, Osborne LC, Noti M et al. L-33 promotes an innate immune pathway of intestinal tissue protection dependent on amphiregulin-EGFR interactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Aug 25;112(34):10762-7. doi: 10.1073/pnas.1509070112.
74. Mordstein M, Michiels T, Staeheli P. What have we learned from the IL28 receptor knockout mouse? J Interferon Cytokine Res. 2010 Aug;30(8):579-84. doi: 10.1089/jir.2010.0061.
75. Mulcahy ME, McLoughlin RM. Staphylococcus aureus and Influenza A Virus: Partners in Coinfection. MBio. 2016 Dec 13;7(6). pii: e02068-16. doi: 10.1128/mBio.02068-16.
76. Mulcahy ME, McLoughlin RM. Host-Bacterial Crosstalk Determines Staphylococcus aureus Nasal Colonization. Trends Microbiol. 2016 Nov;24(11):872-86. doi: 10.1016/j.tim.2016.06.012.
77. Murphy M, Xiong Y, Pattabiraman G, Qiu F, Medvedev AE. Pellino-1 Positively Regulates Toll-like Receptor (TLR) 2 and TLR4 Signaling and Is Suppressed upon Induction of Endotoxin Tolerance. J Biol Chem. 2015 Jul 31;290(31):19218-32. doi: 10.1074/jbc.M115.640128.
78. Nguyen QT, Furuya Y, Roberts S, Metzger DW. Role of Interleukin-12 in Protection against Pulmonary Infection with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Oct;59(10):6308-16. doi: 10.1128/AAC.00968-15.
79. Ni G, Wang T, Walton S et al. Manipulating IL-10 signalling blockade for better immunotherapy. Cell Immunol. 2015 Feb;293(2):126-9. doi: 10.1016/j.cellimm.2014.12.012.
80. Ning R, Zhang X, Guo X, Li Q. Staphylococcus aureus regulates secretion of interleukin-6 and monocyte chemoattractant protein-1 through activation of nuclear factor kappaB signaling pathway in human osteoblasts. Braz J Infect Dis. 2011 May-Jun;15(3):189-94. PMID: 21670915.
81. Okano M, Fujiwara T, Kariya S et al. Staphylococcal protein A-formulated immune complexes suppress enterotoxin-induced cellular responses in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):343-50.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2014.10.058.
82. Ouyang W, Rutz S, Crellin NK et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol. 2011;29:71-109. doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101312.
83. Paczosa MK, Mecsas J. Klebsiella pneumoniae: Going on the Offense with a Strong Defense. Microbiol Mol Biol Rev. 2016 Jun 15;80(3):629-61. doi: 10.1128/MMBR.00078-15.
84. Paolini R, Bernardini G, Molfetta R, Santoni A. NK cells and interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2015 Apr;26(2):113-20. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.11.003.
85. Parker D, Planet PJ, Soong G et al. Induction of type I interferon signaling determines the relative pathogenicity of Staphylococcus aureus strains. PLoS Pathog. 2014 Feb 20;10(2):e1003951. doi: 10.1371/journal.ppat.1003951. 
86. Parker D, Ahn D, Cohen T, Prince A. Innate Immune Signaling Activated by MDR Bacteria in the Airway. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):19-53. doi: 10.1152/physrev.00009.2015.
87. Parker D, Prince A. Innate immunity in the respiratory epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 Aug;45(2):189-201. doi: 10.1165/rcmb.2011-0011RT.
88. Parker D, Prince A. Staphylococcus aureus induces type I IFN signaling in dendritic cells via TLR9. J Immunol. 2012 Oct 15;189(8):4040-6. doi: 10.4049/jimmunol.1201055.
89. Parker D, Prince A. Type I interferon response to extracellular bacteria in the airway epithelium. Trends Immunol. 2011 Dec;32(12):582-8. doi: 10.1016/j.it.2011.09.003.
90. Pesic G, Jeremic J, Nikolic T et al. Interleukin-6 as possible early marker of stress response after femoral fracture. Mol Cell Biochem. 2017 Feb 16. doi: 10.1007/s11010-017-2967-3.
91. Planet PJ, Parker D, Cohen TS et al. Lambda Interferon Restructures the Nasal Microbiome and Increases Susceptibility to Staphylococcus aureus Superinfection. MBio. 2016 Feb 9;7(1):e01939-15. doi: 10.1128/mBio.01939-15.
92. Puimège L, Libert C, Van Hauwermeiren F. Regulation and dysregulation of tumor necrosis factor receptor-1. Cytokine Growth Factor Rev. 2014 Jun;25(3):285-300. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.03.004.
93. Reid E, Charleston B. Type I and III interferon production in response to RNA viruses. J Interferon Cytokine Res. 2014 Sep;34(9):649-58. doi: 10.1089/jir.2014.0066. 
94. Robinson KM, Choi SM, McHugh KJ et al. Influenza A exacerbates Staphylococcus aureus pneumonia by attenuating IL-1β production in mice. J Immunol. 2013 Nov 15;191(10):5153-9. doi: 10.4049/jimmunol.1301237.
95. Robinson KM, Lee B, Scheller EV et al. The role of IL-27 in susceptibility to post-influenza Staphylococcus aureus pneumonia. Respir Res. 2015 Feb 5;16:10. doi: 10.1186/s12931-015-0168-8.
96. Rose WE, Shukla SK, Berti AD et al. Increased Endovascular Staphylococcus aureus Inoculum is the Link between Elevated Serum IL-10 Concentrations and Mortality in Patients with Bacteremia. Clin Infect Dis. 2017 Feb 16;64(10):1406-12. doi: 10.1093/cid/
cix157.
97. Rubini A. Interleukin-6 and lung inflammation: evidence for a causative role in inducing respiratory system resistance increments. Inflamm Allergy Drug Targets. 2013 Oct;12(5):315-21. doi: 10.2174/1871528111312050003.
98. Rutz S, Ouyang W. Regulation of interleukin-10 and interleukin-22 expression in T helper cells. Curr Opin Immunol. 2011 Oct;23(5):605-12. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.018.
99. Rynda-Apple A, Harmsen A, Erickson AS et al. Regulation of IFN-γ by IL-13 dictates susceptibility to secondary postinfluenza MRSA pneumonia. Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3263-72. doi: 10.1002/eji.201444582.
100. Rynda-Apple A, Dobrinen E, McAlpine M et al. Virus-like particle-induced protection against MRSA pneumonia is dependent on IL-13 and enhancement of phagocyte function. Am J Pathol. 2012 Jul;181(1):196-210. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.03.018.
101. Rynda-Apple A, Robinson KM, Alcorn JF. Influenza and Bacterial Superinfection: Illuminating the Immunologic Mechanisms of Disease. Infect Immun. 2015 Oct;83(10):3764-70. doi: 10.1128/IAI.00298-15.
102. Sabat R, Grütz G, Warszawska K et al. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Oct;21(5):331-44. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.09.002.
103. Santos-Sierra S, Deshmukh SD, Kalnitski J et al. Mal connects TLR2 to PI3Kinase activation and phagocyte polarization. EMBO J. 2009 Jul 22;28(14):2018-27. doi: 10.1038/emboj.
2009.158.
104. Saraiva M, O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells. Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):170-81. doi: 10.1038/nri2711.
105. Satorres SE, Alcaráz LE, Cargnelutti E et al. IFN-gamma plays a detrimental role in murine defense against nasal colonization of Staphylococcus aureus. Immunol Lett. 2009 Apr 27;123(2):185-8. doi: 10.1016/j.imlet.2009.03.003.
106. Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D, Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta. 2011 May;1813(5):878-88. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.01.034.
107. Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J Leukoc Biol. 2004 Feb;75(2):163-89. doi: 10.1189/jlb.0603252.
108. Shahangian A, Chow EK, Tian X et al. Type I IFNs mediate development of postinfluenza bacterial pneumonia in mice. J Clin Invest. 2009 Jul;119(7):1910-20. doi: 10.1172/JCI35412.
109. Sharma S, Saikia B, Goel S et al. TH17 Cells in STAT3 Related Hyper-IgE Syndrome. Indian J Pediatr. 2016 Oct;83(10):1104-8. doi: 10.1007/s12098-016-2150-y.
110. Shepardson KM, Larson K, Morton RV et al. Differential Type I Interferon Signaling Is a Master Regulator of Susceptibility to Postinfluenza Bacterial Superinfection. MBio. 2016 May 3;7(3). pii: e00506-16. doi: 10.1128/mBio.00506-16.
111. Shukla SK, Rose W, Schrodi SJ. Complex host genetic susceptibility to Staphylococcus aureus infections. Trends Microbiol. 2015 Sep;23(9):529-36. doi: 10.1016/j.tim.2015.05.008.
112. Skerrett SJ, Liggitt HD, Hajjar AM, Wilson CB. Cutting edge: myeloid differentiation factor 88 is essential for pulmonary host defense against Pseudomonas aeruginosa but not Staphylococcus aureus. J Immunol. 2004 Mar 15;172(6):3377-81. doi: 10.4049/jimmunol.172.6.3377.
113. Soyka MB, Holzmann D, Basinski TM et al. The Induction of IL-33 in the Sinus Epithelium and Its Influence on T-Helper Cell Responses. PLoS One. 2015 May 1;10(5):e0123163. doi: 10.1371/journal.pone.0123163.
114. Swindle EJ, Brown JM, Rådinger M et al. Interferon-γ enhances both the anti-bacterial and the pro-inflammatory response of human mast cells to Staphylococcus aureus. Immunology. 2015 Nov;146(3):470-85. doi: 10.1111/imm.12524.
115. Tan Y, Kagan JC. Microbe-inducible trafficking pathways that control Toll-like receptor signaling. Traffic. 2017 Jan;18(1):6-17. doi: 10.1111/tra.12454.
116. Tanaka T, Kishimoto T. The biology and medical implications of interleukin-6. Cancer Immunol Res. 2014 Apr;2(4):288-94. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0022.
117. Togbe D, Schnyder-Candrian S, Schnyder B et al. Toll-like receptor and tumour necrosis factor dependent endotoxin-induced acute lung injury. Int J Exp Pathol. 2007 Dec;88(6):387-91. doi: 10.1111/j.1365-2613.2007.00566.x.
118. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science. 1986 Oct 24;234(4775):470-4. doi: 10.1126/science.3764421.
119. Tsai HC, Velichko S, Hung LY, Wu R. IL-17A and Th17 cells in lung inflammation: an update on the role of Th17 cell differentiation and IL-17R signaling in host defense against infection. Clin Dev Immunol. 2013;2013:267971. doi: 10.1155/2013/267971.
120. Ulett GC, Adderson EE. Regulation of Apoptosis by Gram-Positive Bacteria: Mechanistic Diversity and Consequences for Immunity. Curr Immunol Rev. 2006 May;2(2):119-141. doi: 10.2174/157339506776843033.
121. Waters JP, Pober JS, Bradley JR. Tumour necrosis factor in infectious disease. J Pathol. 2013 Jun;230(2):132-47. doi: 10.1002/path.4187.
122. Wu C, Xue Y, Wang P et al. IFN-γ primes macrophage activation by increasing phosphatase and tensin homolog via downregulation of miR-3473b. J Immunol. 2014 Sep 15;193(6):3036-44. doi: 10.4049/jimmunol.1302379.
123. Ye P, Garvey PB, Zhang P et al. Interleukin-17 and lung host defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001 Sep;25(3):335-40. doi: 10.1165/ajrcmb.25.3.4424.
124. Yin H, Li X, Hu S et al. IL-33 promotes Staphylococcus aureus-infected wound healing in mice. Int Immunopharmacol. 2013 Oct;17(2):432-8. doi: 10.1016/j.intimp.2013.07.008.
125. Yosef N, Shalek AK, Gaublomme JT et al. Dynamic regulatory network controlling TH17 cell differentiation. Nature. 2013 Apr 25;496(7446):461-8. doi: 10.1038/nature11981.
126. Zhang X, Shang W, Yuan J et al. Positive Feedback Cycle of TNFα Promotes Staphylococcal Enterotoxin B-Induced THP-1 Cell Apoptosis. Front Cell Infect Microbiol. 2016 Sep 21;6:109. doi: 10.3389/fcimb.2016.00109.
127. Zhang Y, Lv R, Hu X et al. The Role of IL-33 on LPS-Induced Acute Lung Injury in Mice. Inflammation. 2017 Feb;40(1):285-294. doi: 10.1007/s10753-016-0479-z.
128. Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM et al. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat Med. 2008 Mar;14(3):282-9. doi: 10.1038/nm1720.
129. Zundler S, Neurath MF. Interleukin-12: Functional activities and implications for disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2015 Oct;26(5):559-68. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.07.003.
130. Zwirner NW, Ziblat A. Regulation of NK Cell Activation and Effector Functions by the IL-12 Family of Cytokines: The Case of IL-27. Front Immunol. 2017 Jan 19;8:25. doi: 10.3389/fimmu.2017.00025.

Back to issue