Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Actual Infectology" Том 6, №1, 2018

Back to issue

Neurological pathology as a variant of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C: laboratory detection methods

Authors: Ярош О.О.
Міжнародний центр нейрохірургії, м. Київ, Україна

Categories: Infectious diseases

Sections: Specialist manual

print version


Summary

У статті подано дані щодо патогенезу та клініки неврологічної патології, особливостей лабораторної діагностики пацієнтів з ускладненнями з боку нервової системи, викликаними хронічним вірусним гепатитом С. Висвітлено роль імунної системи. Розглядається питання щодо особливостей ведення та лабораторного обстеження таких хворих. Акцентується увага на важливості своєчасного розпізнання ролі вірусного гепатиту С у виникненні неврологічної патології.

В статье представлены данные о патогенезе и клинике неврологической патологии, об особенностях лабораторной диагностики пациентов с осложнениями со стороны нервной системы, вызванными хроническим вирусным гепатитом С. Освещена роль иммунной системы. Рассматривается вопрос об особенностях ведения и лабораторного обследования таких больных. Акцентируется внимание на важности своевременного распознавания роли вирусного гепатита С в возникновении неврологической патологии.

This article contains data on the present-day concept about pathogenesis and clinical signs, diagnostic procedures in patients with neurological complications of chronic hepatitis C. Special attention is paid to the role of laboratory diagnosis when searching for people with neurological complications of chronic hepatitis C among all neurological patients. Another aspect: factors of immune system — interleukins, complement system in the development of this pathology.


Keywords

неврологічні ускладнення; хронічний вірусний гепатит С; аналіз; лабораторна діагностика; органічні порушення; функціональні порушення; нейропатії; антитіла; система комплементу

неврологические осложнения; хронический вирусный гепатит С; анализ; лабораторная диагностика; органические нарушения; функциональные нарушения; нейропатии; антитела; система комплемента

neurological complications; chronic viral hepatitis C; analysis; laboratory diagnosis; organic violations; functional disturbances; neuropathy; antibodies; complement system

Останніми роками поширеність вірусного гепатиту С (ВГС) набула великого розмаху. Згідно з даними літератури, в деяких регіонах світу кількість хворих на ВГС сягає 25–30 % від загальної кількості населення. На сьогодні, за різними джерелами, 4,5–7 % українців інфіковано вірусом гепатиту С. На жаль, зараз хронічні вірусні гепатити загалом є однією з головних проблем у галузі охорони здоров’я в Україні та світі [1].
Відомо, що понад 40 % хворих на хронічний ВГС мають позапечінкові прояви [2]. Такі клінічні особливості обумовлені кількома причинами. Серед них виділяють позапечінкову реплікацію вірусу, підвищення вмісту кріоглобулінів, автосенсибілізацію, зміни цитокінового профілю тощо [2–5].
Проте сьогодні лишається недостатньо вивченою проблема саме уражень нервової системи у хворих на хронічний вірусний гепатит С (ХВГС). Цей факт має цілу низку пояснень. Зокрема, така патологія хоч і поширена, проте все ж не є безумовним лідером серед позапечінкових проявів. Так, згідно з останніми повідомленнями, органічні ураження нервової системи при ХВГС спостерігаються в 7–17 % хворих [2]. Водночас функціональні розлади нервової системи є більш поширеними, проте їх діагностика лишається низькою. Цьому сприяють відсутність належної уваги до такої патології з боку лікарів, неспецифічність та строкатість клінічних проявів, небажання пацієнтів у багатьох випадках розповідати про свій психоемоційний стан.
Отже, у статті йтиметься саме про сучасні дані щодо причин та механізмів розвитку ускладнень із боку нервової системи при ХВГС та необхідність їх своєчасної діагностики. Буде загострено увагу на доцільності широкого застосування лабораторного обстеження неврологічних хворих на маркери HCV як вірогідного винуватця захворювання.
На сьогодні у хворих на хронічний ВГС виділяють функціональні й органічні ураження нервової системи.
До найбільш частих функціональних порушень належить астеноневротичний синдром, який діагностують майже в 50 % хворих [2, 12, 14, 21]. При цьому в клінічній картині домінують церебрастенічні, емоційно-вольові та астеновегетативні порушення, а також субдепресивні розлади [2, 5, 11, 12, 21]. Великий вплив на розвиток функціональних захворювань нервової системи при ХВГС справляють незадовільний стан навколишнього середовища, а також різноманітні стресорні ситуації серед працездатного населення. Подібні стани не є рідкістю і серед здорових людей. Саме тому завдяки поширеності та неспецифічності в клінічній практиці на відзначені розлади лікарі рідко звертають увагу. Більше того, мало хто пов’яже їх з можливою наявністю НCV-інфекції. Проте у хворих з астеноневротичним синдромом існує ризик виникнення та поглиблення різноманітних порушень із боку психоемоційної сфери. Також необхідно відзначити, що ці фактори не лише погіршують комплайєнс та кінцеві результати лікування, а й можуть звести нанівець усі зусилля лікаря. Тому в таких пацієнтів може бути доцільним використання селективних антидепресантів зворотного захоплення серотоніну, що не лише покращує психоемоційний стан пацієнта, але й відіграє помітну роль у досягненні позитивних клінічних результатів. 
Останнім часом у закордонній літературі з’явилися повідомлення про зв’язок між психічними порушеннями, зокрема глибокою депресією із суїцидальними думками, та безпосередньою реплікацією вірусу гепатиту С у нервових клітинах глії (астроцити, мікроглія) головного мозку [18–21].
Єдиної концепції патогенезу вищенаведених розладів немає. Щодо походження психоемоційних розладів у хворих на ХВГС висунуто одразу кілька теорій. Серед них провідне місце посідає зв’язок між реплікацією вірусу в клітинах глії [9, 10, 18–20], що призводить до порушення їх функціонального стану і навіть до загибелі. Від початку досліджень у полі зору лежить концепція автоімунних уражень, що викликані як реплікацією вірусу в астроцитах і мікроглії, так і великою кількістю циркулюючих імунних комплексів в організмі хворого [2, 5, 7, 14]. Заслуговує на увагу те, що останнім часом з’являються повідомлення про роль ВГС як можливого тригерного фактора при демієлінізуючих захворюваннях [8, 12]. Лишається актуальною версія про токсичний вплив продуктів цитолізу гепатоцитів та інших тканин (оскільки вірусу гепатиту С притаманна позапечінкова реплікація), а також імунних реакцій [2, 7–12]. Недостатньо дослідженою лишається роль інтерлейкінового профілю у хворих із функціональними розладами при ХВГС. Однак на сьогодні саме ця версія є однією з найцікавіших та перспективних, оскільки роль прозапальних цитокінів у ланці згаданих процесів (реплікація вірусу в астроцитах, мікроглії тощо) заперечувати складно.
Наведені дані є свого роду «містком», що патогенетично пов’язує функціональні й органічні ураження нервової системи у хворих на хронічний вірусний гепатит С.
Вважають, що серед інших причин органічних уражень нервової системи велика роль належить кріоглобулінам та васкулітам, які вони спричиняють [2, 5, 8]. Кріоглобуліни утворюються внаслідок притаманним цій інфекції активізації та проліферації В-лімфоцитів. При цьому підвищується продукція імуноглобулінів та імунних комплексів, зростають вміст полі- та моноклонального імуноглобуліну М, активність ревматоїдного фактора, виникає змішана кріоглобулінемія. У результаті це призводить як до ураження судин периферійних нервів та головного мозку, так і до безпосереднього пошкодження структурних елементів нервових волокон та розвитку ней–ропатії. Спрощений механізм кріоглобулінемічного васкуліту, асоційованого з вірусом гепатиту C, виглядає так: взаємодія вірусу гепатиту C та імунної системи (особливо з B-лімфоцитами) призводить до полі-/оліго-/моноклональної активації В-лімфоцитів, що викликає гіперпродукцію імуноглобулінів. Зі свого боку, це сприяє утворенню кріопреципітуючих імунних комплексів та порушує їх печінковий кліренс. Унаслідок цього відбуваються відкладання імунних комплексів у тканинах та активація системи комплементу, що сприяє накопиченню лейкоцитів у місцях скупчення імунокомплексних депозитів. Описаний механізм лежить в основі пошкодження тканин [2, 6, 22, 23]. Звідси випливає важливе питання про роль системи комплементу в розвитку неврологічних ускладнень при ХВГС, яка активно бере участь у запальних реакціях. При цьому слід підкреслити значення компонента С2b, що відповідає за активацію кінінової системи та компонента С4 [8].
Останнім часом у літературі з’явились публікації про розвиток нейропатії в деяких хворих із ХВГС за відсутності в них кріоглобулінемії. У цих дослідженнях автори побачили зв’язок між віком пацієнтів та тривалістю захворювання [16, 17]. Це питання вимагає подальшого поглибленого дослідження.
Вважають, що на сьогодні в основі патогенезу таких органічних уражень нервової системи, як підгостра дистальна симетрична сенсомоторна нейропатія та менш поширена мононейропатія, лежать не тільки імунокомплексні (епіневральні васкуліти), але й імуноклітинні механізми (реєстрація активізованих Т-лімфоцитів в епіневральних інфільтратах за відсутності ознак васкуліту) [2, 4, 5, 10, 12–14]. З’являються також повідомлення про розвиток при HCV-інфекції синдрому Гієна — Барре, високу частоту виникнення двобічної нейросенсорної туговухості і вестибулярних порушень із можливим імунокомплексним механізмом пошкодження присінково-завиткового нерва [13, 15]. Разом із тим роль імунної системи в патогенезі органічних уражень нервової системи при ХВГС далека від свого остаточного розуміння.
Привертають увагу встановлені випадки поперечного мієліту у хворих на ВГС [17]. Поки реєструються лише поодинокі випадки цієї патології. 
З урахуванням усього сказаного чітко вимальовується проблема своєчасного виявлення справжнього етіологічного чинника при вищенаведених неврологічних патологіях, оскільки саме вірусний гепатит С може бути причиною розвитку широкого спектра неврологічних проблем.
У зв’язку з цим необхідно зазначити, що поширена в усьому світі практика скринінгового обстеження населення на маркери вірусних гепатитів В та С є актуальною й для нашої країни. А дослідження на маркери НCV-інфекції доречно застосовувати й до широкого ряду неврологічних пацієнтів для своєчасного виявлення серед них хворих на ХВГС та надання їм кваліфікованої допомоги.
Отже, доцільним буде обстеження лікарем-неврологом усіх таких пацієнтів на сумарні антитіла до вірусу гепатиту С. Цей тест визначає різноманітні антитіла до вірусу гепатиту С у сукупності, тобто має широкий діапазон діагностичного пошуку щодо них. Це обумовлює вибір даного аналізу на першому етапі обстеження пацієнта з підозрою на HCV-інфекцію.
Додаткову інформацію дасть проведення біохімічного дослідження крові у хворого.
Наступним кроком у разі позитивного результату буде консультація профільного спеціаліста — лікаря-інфекціоніста, який визначить подальший план обстеження (визначення окремих антитіл до HCV та дослідження вірусної РНК методом полімеразної ланцюгової реакції, а в разі її виявлення — визначення генотипу вірусу тощо). Питання щодо подальшої тактики, безумовно, вирішує саме лікар-інфекціоніст. Проте такому пацієнту все одно необхідний постійний нагляд лікаря-невролога.
Не будемо забувати, що дослідження імунного статусу таких пацієнтів також є необхідним, оскільки саме його складові відіграють одну з найважливіших ролей у патогенезі неврологічних ускладнень хронічного вірусного гепатиту С.

Висновки

Подані дані показали, що на сьогодні багато аспектів патогенезу неврологічних ускладнень при ХВГС вивчені недостатньо. У повсякденній клінічній практиці лікарі мало поінформовані щодо функціональних та органічних порушень у таких хворих та ролі хронічного гепатиту С у їх виникненні. У результаті знижується ефективність лікування та зростає кількість неврологічних пацієнтів, у яких причина захворювання залишається невідомою. Останніми роками зусиллями багатьох учених сформульована концепція неврологічних ускладнень при ХВГС. Згідно з нею головну роль у таких випадках відіграють імунологічні порушення, зокрема зміни в цитокіновому профілі та в системі комплементу. Разом із тим багато питань стосовно етіопатогенезу, особливостей, перебігу, наслідків та ефективних методів лікування неврологічних проявів у хворих із ХВГС потребує подальших досліджень. Надзвичайно важливим є застосування спеціальних серологічних тестів (визначення антитіл до HCV) для виявлення хворих, у яких неврологічні проблеми виникли саме завдяки хронічному гепатиту С. Це допоможе якомога раніше виявити таких пацієнтів та скерувати їх до профільних спеціалістів, які в тісній співпраці з невропатологами зможуть надати їм необхідну й ефективну медичну допомогу.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Bibliography

1. Возианова Ж.И. Вирусные гепатиты в структуре хронической патологии печени // Сучасні інфекції. — 2007. — № 4.
2. Ворожбіт О.Б. Проблема позапечінкових уражень при хронічному гепатиті С // Практична медицина. — 2003. — № 3. — С. 97-101.
3. Игнатова Т.М. Лечение внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 3 (27). — С. 20-29.
4. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Рос. мед. журнал. — 2001. — № 2. — С. 13-18.
5. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика // Мат-лы конф. «Гепатит С — российский консенсус». — М., 2005.
6. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов / Представительство компании «Хоффманн — Ля Рош Лтд.» в Украине // Мистецтво лікування. — 2006. — № 2. — С. 42-43.
7. Франциску С.А. Гепатит С — внепеченочные проявления // ППБТ. — 2005. — № 3.
8. Дранник Г.Н. Клінічна імунологія та алергологія. — К., 2006.
9. Ramos-Casals M., Irejo O., Garsia Carrasco M., and Font J. Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatits C virus infection // Reumatology. 2003; 42: 818-824.
10. Zignego A.I., Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV-infection: facts and contraversions // Journal of Hepatology, 1999; 31: 366-367.
11. Sene D., Limal N., Cocoub P. Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations: a review // Metabolic diseases, 2004; 19: 357-381.
12. Khella S.L., Souayah N. Hepatitis C: a review of its neurologic complications // Neurologist. 2002; 8(2): 101-6 (ISSN: 1074-7931).
13. Tabor E. Guillain-Barré syndrome and other neurologic syndromes in hepatitis A, B, and non-A, non-B // J Med Virol. 1987; 21(3): 207-16 (ISSN: 0146-6615).
14. McKee D.H., Young A.C., Alonso-Dominguez A. Neurologic complications associated with hepatitis C virus infection // Neurology. 2000; 55(3): 459 (ISSN: 0028-3878).
15. Acharya J.N., Pacheco V.H. Neurologic complications of hepatitis C //Neurologist. 2008; 14(3): 151-6 (ISSN: 1074-7931).
16. Rafai M.A., Gam I., Fadel H., Hakim K., El Moutawakkil B., Bendahmane A., Kissani N., Alaoui R., Cherkaoui A., Slass I. The presentation of viral hepatitis C infection without cryoglobulinemia with a peripheral neuropathy. Five case reports // Rev Neurol (Paris). 2006; 162(5): 623-7 (ISSN: 0035-3787).
17. Zandman-Goddard G., Levy Y., Weiss P., Shoenfeld Y., Langevitz P. Rheumatology Unit, Sheba Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Israel. Transverse myelitis associated with chronic hepatitis C // Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(1): 111-3 (ISSN: 0392-856X).
18. Wilkinson J.; Radkowski M.; Laskus T. Hepatitis C virus neuroinvasion: identification of infected cells // J Virol. 2009; 83(3): 1312-9 (ISSN: 1098-5514).
19. Bednarska A., Horban A., Radkowski M. Central nervous system as a possible site of HCV replication // Przegl Epidemiol. 2007; 61(4): 739-45 (ISSN: 0033-2100).
20. Vargas H.E., Laskus T., Radkowski M., Wilkinson J., Balan V., Douglas D.D., Harrison M.E., Mulligan D.C., Olden K., Adair D., Rakela J. Detection of hepatitis C virus sequences in brain tissue obtained in recurrent hepatitis C after liver transplantation // Liver Transpl. 2002; 8(11): 1014-9 (ISSN: 1527-6465).
21. Lengyel G., Aszalós Z., Tulassay Z. Semmelweis Egyetem, Altalános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika Budapest. Hepatitis C viral infection and depression // Orv Hetil. 2007; 148(1): 11-5 (ISSN: 0030-6002).
22. Cacoub P., Costedoat-Chalumeau N., Lidove O., Alric L. Cryoglobulinemia vasculitis // Current opinion in rheumatology, 2002; 14, 1: 29-35 (PMID: 11790993).
23. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemic vasculitis // Arthritis and rheumatism. 1999; 42, 12: 2507-2516 (PMID: 10615995).

Back to issue