Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Child`s Health" Том 13, №1, 2018

Back to issue

Classic galactosemia: features of diagnosis and treatment

Authors: Пічкур Н.О., Ольхович Н.В., Дороніна Я.І.
Центр орфанних захворювань НДСЛ «ОХМАТДИТ» МОЗ України, м. Київ, Україна

Categories: Pediatrics/Neonatology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Галактоземія І типу, або класична галактоземія (КГ), — найбільш тяжка форма спадкових порушень обміну вуглеводів, зокрема галактози. Галактоземія не включена до програми масового неонатального скринінгу в Україні. КГ характеризується неспецифічністю дебютних симптомів, супроводжується високими показниками смертності у неонатальному періоді. Актуальними є питання ранньої діагностики та лікування КГ за відсутності програми масового неонатального скринінгу в Україні. Мета. Аналіз клініко-лабораторних, молекулярно-генетичних особливостей КГ; визначення комплексу клінічних симптомів щодо формування селективних груп пацієнтів для призначення дієтотерапії та проведення лабораторної діагностики; розробка поетапної схеми ефективної ранньої діагностики та лікування пацієнтів при КГ за відсутності масового неонатального скринінгу з метою запобігання інвалідизації хворих, зниження показника дитячої смертності. Матеріали та методи. Впродовж 2014–2017 рр. у Центрі орфанних захворювань обстежено 317 пацієнтів із діагнозом «гепатит невизначеного генезу». Вік хворих — від 3 днів до 16 років. Хлопчиків було 145 (45  %), дівчаток — 172 (55  %). У всіх пацієнтів відзначена полісиндромна клінічна картина з переважним ураженням печінки. В усіх пацієнтів визначали активність ферменту GАLT в еритроцитах периферичної крові, проводили ДНК-дослідження з метою виявлення мажорних мутацій у гені GАLT. Всі хворі були обстежені на наявність вірусних гепатитів. За результатами біохімічного дослідження визначали рівень печінкових трансаміназ, лужної фосфатази, білірубіну, показники згортання крові. Також проводили тандемну мас-спектрометрію з метою виявлення порушень обміну амінокислот, органічних кислот і мітохондріального бета-окислення жирних кислот. У 5 пацієнтів за наявності припущення про глікогеноз проведене кількісне визначення глікогену у біоптаті печінки. Результати. Діагноз КГ підтверджений у 15 (4,7 %) з 317 пацієнтів: у 9 хлопчиків і 6 дівчаток віком від 14 діб до 15 років. У 13 (86,7 %) дітей клінічний діагноз КГ встановлений у середньому через 47 ± 15 діб життя. У 2 пацієнтів КГ діагностована у віці 2 і 15 років. У всіх пацієнтів активність ферменту GALT в еритроцитах була знижена і становила 0,08–5,8 Од/г Hb, у середньому 3,3 ± 1,6 Од/г Hb (в нормі > 10 Од/г Hb). Молекулярно-генетичний аналіз проведений у 14 (93,3 %) пацієнтів. У 5 хворих виявлений гомозиготний генотип за Q188R, в одного — за K285N, у 6 — гетерозиготний генотип за двома мажорними мутаціями (Q188R/K285N), в одного пацієнта виявлений генотип був р.Y209S/р.K285N, ще в одного — виявлена мутація р.K285N тільки в одній алелі. Отже, у 14 пацієнтів досліджені 28 алелей у гені GALT, ідентифіковані 27 мутацій: Q188R — у 57 % спостережень, K285N — у 36 %, р.Y209S — у 3 % (виявлена в одного пацієнта в одній алелі). В цілому мутації Q188R і K285N виявляли з частотою 93 %, що свідчить про високий рівень їх мажорності в українській популяції. Жовтяниця виявлена у 93 % хворих, гепатомегалія — у 80 %, диспептичний синдром — у 87 %. Катаракта була діагностована у 6 (40 %) пацієнтів, в усіх спостереженнях поєднана з неврологічними симптомами. Ураження нервової системи (спастичний тетрапарез, дистонія, тремор, когнітивна недостатність, дизартрія, затримка мовленнєвого розвитку) відзначені у 7 (21,8 %) хворих при КГ. Померли 4 (26,7 %) з 15 пацієнтів віком від 20 днів до 2,5 місяця. За даними клініко-генеалогічного аналізу у родинах хворих на КГ виявлено часті випадки ранньої смерті дітей (віком до 14 тижнів) унаслідок печінкової недостатності. У неонатальному періоді померли 4 дітей із трьох родин з обтяженим анамнезом. У цілому в родинах наших пацієнтів померли 8 (42,1 %) із 19 дітей з аналогічними клінічними симптомами. Лікування всім пацієнтам призначали з суттєвим запізненням, у середньому на 44-й день. Запропоновано схему діагностично-лікувальних заходів у пацієнтів селективної групи. Висновки. КГ — загрозливе для життя захворювання, що характеризується ураженням клітин печінки, диспептичним синдромом, сепсисом і спричиняє високий рівень смертності немовлят у неонатальному періоді. В цілому мутації Q188R і K285N виявлені у 93 % спостережень, що свідчить про високий рівень їх мажорності в українській популяції. Всі немовлята з жовтяницею, зумовленою гіпербілірубінемією, за наявності гепатомегалії, диспепсії, порушень згортання крові, високого рівня трансаміназ мають бути обстежені щодо КГ і негайно переведені на безлактозну дієту до отримання остаточних результатів лабораторної діагностики.

Актуальность. Галактоземия I типа, или классическая галактоземия (КГ), — наиболее тяжелая форма наследственных нарушений обмена углеводов, в частности галактозы. Галактоземия не включена в программу массового неонатального скрининга в Украине. КГ характеризуется неспецифичностью дебютных симптомов, ­обусловливает высокий уровень смертности в неонатальном периоде. Актуальны вопросы ранней диагностики и лечения новорожденных при КГ при отсутствии в стране программы массового неонатального скрининга в Украине. Цель. Анализ клинико-лабораторных, молекулярно-генетических особенностей КГ, определение комплекса клинических симптомов, формирование селективных групп пациентов для назначения диетотерапии и лабораторной диагностики; разработка поэтапной схемы эффективной ранней диагностики и лечения пациентов при КГ при отсутствии массового неонатального скрининга с целью предотвращения инвалидизации больных и снижения детской смертности. Материалы и методы. В период с 2014 по 2017 г. в Центре орфанных заболеваний обследованы 317 пациентов с диагнозом «гепатит неясного генеза». Возраст больных — от 3 дней до 16 лет. Мальчиков было 145 (45 %), девочек — 172 (55 %). У всех пациентов выявлена полисиндромная клиническая картина с преимущественным поражением печени. У всех больных определяли активность фермента GАLT в эритроцитах периферической крови и ДНК-диагностику с целью выявления мажорных мутаций в гене GАLT. Все пациенты обследованы на предмет вирусных гепатитов; по данным биохимического исследования определяли уровень печеночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, нарушения свертываемости крови. Также проведена тандемная масс-спектрометрия с целью выявления нарушений обмена аминокислот, органических кислот и митохондриального бета-окисления жирных кислот. У 5 пациентов при подозрении на гликогеноз проведено количественное определение гликогена в биоптате печени. Результаты. КГ диагностирована у 15 (4,7 %) из 317 пациентов: 9 мальчиков и 6 девочек в возрасте от 14 дней до 15 лет. У 13 (86,7 %) из 15 детей клинический диагноз КГ установлен в среднем на 47-е ± 15-е сутки жизни. У 2 пациентов КГ диагностирована в возрасте 2 и 15 лет. У всех пациентов активность фермента GALT в эритроцитах была снижена и составляла 0,08–5,8 Ед/г Hb, в среднем 3,3 ± 1,6 Ед/г Hb (в норме > 10 Ед/г Hb). Молекулярно-генетический анализ проведен у 14 пациентов. У 5 больных выявлен гомозиготный генотип по Q188R, у 1 — по K285N, у 6 — гетерозиготный по двум мажорным мутациям (генотип Q188R/K285N), у 1 пациента выявлен генотип р.Y209S/р.K285N, еще у 1 — обнаружена мутация р.K285N только в одной аллели. Таким образом, у 14 пациентов изучены 28 аллелей в гене GALT, идентифицированы 27 мутаций: Q188R — в 57 % наблюдений, K285N — в 36 %, р.Y209S — в 3 % (у одного пациенте в одной аллели). В целом мутации Q188R и K285N выявлены у 93 % больных, что свидетельствует о высоком уровне их мажорности в украинской популяции. Желтуха выявлена у 93 % пациентов, гепатомегалия — у 80 %, диспепсия — у 87 %. Катаракта диагностирована у 6 (40 %) детей, причем в сочетании с неврологическими симптомами. Поражение нервной системы (спастический тетрапарез, дистония, тремор, когнитивная недостаточность, дизартрия, задержки становления речи) выявлено у 7 (46,7 %) пациентов при КГ. Умерли 4 (26,7 %) детей из 15 в возрасте от 20 дней до 2,5 месяца. По данным клинико-генеалогического анализа в семьях пациентов при КГ выявлены частые случаи ранней детской смерти (в возрасте до 14 недель) вследствие печеночной недостаточности. В неонатальном периоде умерли 4 больных из трех семей. В целом в семьях наших пациентов умерли 8 (42,1 %) из 19 детей с аналогичными клиническими симптомами. Всем пациентам лечение назначено с существенным опозданием, в среднем на 44-е сутки. Предложена этапная схема лечебно-диагностических мероприятий у пациентов селективной группы. Выводы. КГ — угрожающее жизни заболевание, характеризующееся поражением клеток печени, диспептическим синдромом, сепсисом, обусловливающее высокий уровень смертности детей в неонатальном периоде. В целом мутации Q188R и K285N выявлены в 93 % наблюдений, что свидетельствует о высоком уровне их мажорности в украинской популяции. Все младенцы с синдромом желтухи, обусловленной гипербилирубинемией, при наличии гепатомегалии, диспепсии, высокого уровня трансаминаз, нарушений свертываемости крови, должны быть обследованы на КГ и безотлагательно переведены на безлактозную диету до получения окончательных результатов лабораторной диагностики.

Background. Galactosemia type I, or classic galactosemia (CG), is the most severe form of hereditary disorders of carbohydrate metabolism, in particular, galactose. Galactosemia is not included in the program of massive neonatal screening in Ukraine. The CG is characterized by the non-specific onset symptoms and leads to high mortality among infants in the neonatal period. The problem of early diagnosis and treatment of infants with CG in the absence of a program for massive neonatal screening in Ukraine requires solution. The purpose was to analyse the clinical and laboratory, molecular genetic features of patients with CG; to define a set of clinical symptoms and to form selective groups of patients for administration of diet therapy and laboratory diagnosis; to develop schemes-stages of effective early diagnosis and treatment of patients with CG in the absence of mass neonatal screening in order to reduce infant mortality and prevent the disability of patients with this pathology. Materials and methods. In 2014–2017, 317 patients with a diagnosis of hepatitis of uncertain origin were examined. The age of patients ranged from 3 days to 16 years; 145 (45 %) of them were males, 172 (55 %) — females. In all patients, a polysyndromic clinical picture with predominant lesion in the liver function was observed. All patients were examined for the activity of galactose-1-phosphate uridylyltransferase (GALT) enzyme in the red blood cells and underwent DNA diagnosis for the detection of major mutations in the GALT gene. All patients were examined for viral hepatitis, underwent biochemical blood tests for hepatic transaminases, alkaline phosphatase, bilirubin levels, and coagulopathy. Tandem mass spectrometry was also performed to exclude or confirm the metabolic imbalance of amino acids, organic acids, and mitochondrial beta-oxi­dation of fatty acids. Five patients with suspected glycogenosis have been subjected to a quantitative glycogen test in the liver biopsy sample. Results. The diagnosis of CG was established in 15 (5 %) of 317 patients. Male/female ratio was 9 : 6, patient’s age ranged from 14 days to 15 years at the time of investigation in the Center. In 13 out of 15 children, the clinical diagnosis of CG was made on average of 47 days of life (47 ± 15 days). In two patients, the CG was diagnosed at the age of 2 and 15 years. In all patients, the activity of GALT enzyme in erythrocytes was reduced and ranged from 0.08 to 5.8 U/g Hb (mean value 3.3 ± 1.6 U/g Hb) at a normal value > 10 U/g Hb. Molecular genetic analysis was performed in 14 patients. Five patients had a homozygous genotype of Q188R, 1 patient — homozygous K285N genotype, 6 patients were heterozygotes in two major mutations, Q188R and K285N (genotype Q188R/K285N); one patient had р.Y209S/р.K285N genotype, another one — р.K285N mutation only in one allele. Thus, 28 alleles in the GALT gene were examined from 14 patients and 27 mutations were identified: Q188R —57 %, K285N — 36 %, Y209S — 3 % (detected in one patient in one allele). The mutations Q188R and K285N together amounted to 93 % indicating a high level among Ukrainian population. Cataract has been diagnosed in 6 patients (40 %). In our group of CG patients, in all of them it was combined with neurological symptoms. Defeats of the nervous system (cognitive deficiency, spastic tetraparesis, dystonia, tremor and disorders in the form of dysarthria and delayed speech development) were noted in 7 CG patients (47 %). The analysis of the mortality in this group showed that it was 27 % (4 of 15 patients dead at the age of 24 days to 2.5 months). Additionally, the analysis of families with CG patients showed frequent cases of early death from liver failure in the age up to 14 weeks. In three families, there were four deaths in the neonatal period. If we consider all dead children with similar symptoms in the families with CG patients, then the percentage of deceased patients would be 47 % (8 of 19 children born in families with CG). In all cases, treatment was started too late, on average on day 44. Jaundice was observed in 93 % of CG patients, hepatomegaly — in 80 %, dyspeptic manifestations — in 87 %. The scheme has been proposed of stages of diagnostic and therapeutic measures in the selective group with suspected CG. Conclusions. CG is a life-threatening disease characterized by severe hepatocellular lesions, dyspeptic syndrome, sepsis, and high mortality in the neonatal period. Mutations Q188R and K285N together make up 93 % that indicates a high level in Ukraine. All infants with jaundice due to hyperbilirubinemia, hepatomegaly, dyspeptic disorders, high levels of transaminases, and blood clotting disorders should be screened for the presence of CG and urgently change the diet to lactose-free one, until the results of the confirmatory laboratory diagnosis are obtained.


Keywords

галактоземія; класична галактоземія; активність ферменту GALT; безгалактозна дієта

галактоземия; классическая галактоземия; активность фермента GALT; безлактозная диета

galactosemia; classic galactosemia; activity of GALT enzyme; lactose-free diet


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Sarafoglou K. Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism / K. Sarafoglou, G.F. Hoffmann, K.S. Roth. — McGraw-Hill Education, 2017. — 2nd ed. — P. 127-134. ISBN: 9780071773140. 
2. Berry G.T. Introduction to the Maasticht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia / G.T. Berry, L.J. Elsas // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34, N 2. — P. 249-255. doi: 10.1007/s10545-010-9232-1. PMID: 21116719.
3. International clinical guideline for the management of classical galactosemia: diagnosis, treatment, and follow-up / L. Welling, L.E. Bernstein, G.T. Berry [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2017. — Vol. 40, N 2. — P. 171-176. doi: 10.1007/s10545-016-9990-5. PMID: 27858262. PMCID:PMC5306419.
4. Berry G.T. Classic galactosemia and clinical variant galactosemia. GeneReviews® [Internet] / G.T. Berry // Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993–2017. Bookshelf ID: NBK1518. PMID: 20301691. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1518.
5. Ridel K. An updated review of the long-term neurological effects of galactosemia / K. Ridel, N. Leslie, D. Gilbert // Pediatr. Neurol. — 2005. — Vol. 33. — P. 153-161. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2005.02.015. PMID: 16087312.
6. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia / I. Rubio-Agusti, M. Carecchio, K.P. Bhatia [et al.] // Mov. Disord. — 2013. — Vol. 28, N 6. — P. 804-810. doi: 10.1002/mds.25348. PMID: 23400815.
7. Galactose content of legumes, caseinates, and some hard cheeses: implications for diet treatment of classic galactosemia/ S.C. van Calcar, L.E. Bernstein, F.J. Rohr [et al.] // J. Agric. Food Chem. — 2014. — Vol. 62, N 6. — P. 1397-1402. doi: 10.1021/jf404995a. PMID: 24456566.
8. Selective screening for metabolic disorders in the Slovenian pediatric population / B.R. Lampret, S. Murko, M.Ž. Tanšek [et al.] // J. Med. Biochem. — 2015. — Vol. 34, N 1. — P. 58-63. doi: 10.2478/jomb-2014-0056. PMID: 28356825. PMCID:PMC4922335. 
9. Classical galactosemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment / K.P. Coss, P.P. Doran, C. Owoeye [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36, № 1. — P. 21-27. doi: 10.1007/s10545-012-9507-9. PMID: 22870861.
10. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии // А.А. Баранов, Т.Э. Боровик, Т.В. Бушуева [и др.]. — М., 2016. — 33 с. [Internet] Available online: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_gal.pdf.
11. Classical galactosemia and mutations at the galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) gene / L. Tyfield, J. Reichardt, J. Fridovich-Keil [et al.] // Hum. Mutat. — 1999. — Vol. 13, № 6. — P. 417-430. doi: 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:6<417::AID-HUMU1>3.0.CO;2-0. PMID: 10408771.
12. Frequency distribution of Q188R, N314D, Duarte 1, and Duarte 2 GALT variant alleles in an Indian galactosemia population / R. Singh, B.R. Thapa, G. Kaur [et al.] // Biochem. Genet. — 2012. — Vol. 50, N 11–12. — P. 871-880. doi: 10.1007/s10528-012-9527-z. PMID: 22798028.
13. База даних Університету UTAH. Available online: http://www.arup.utah.edu/database/GALT/GALT_display.php.
14. Berry G.T. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? / G.T. Berry // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 106, N 1. — P. 7-11. doi: org/10.1016/j.ymgme.2012.03.007. PMID: 22483615.
15. Beutler E. A new method for the detection of galactosemia and its carrier state / E. Beutler, M. Baluda, G.N. Donnell // J. Lab. Clin. Med. — 1964. — Vol. 64. — P. 694-705. PMID: 14233158.
16. Appropriateness of newborn screening for classic galactosaemia: a systematic review / L. Varela-Lema, L. Paz-Valinas, G. Atienza-Merino [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2016. — Vol. 39, N 5. — P. 633-649. doi: 10.1007/s10545-016-9936-y. PMID: 27116003.
17. Nine years of newborn screening for classical galactosemia in the Netherlands: Effectiveness of screening methods, and identification of patients with previously unreported phenotypes / L. Wel–ling, A. Boe–len, T.G. Derks [et al.] // Mol. Genet. Metab. 2017. — Vol. 120, N 3. — P. 223-228. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.012. PMID: 28065439.
18. Рыбакова К.Д. Биохимические методы диагностики наследственных болезней / К.Д. Рыбакова, Н.А. Кузьмичева. — М., 1984. — С. 32-35.
19. Frank A. A screening procedure and a specific quantitative method for UDF glucose: a-D-galactose-1-phosphate uridylytransferase / A. Frank, D. Iboott, D. Shapcott [et al.] // Clin. Chem. — 1977. — Vol. 23, N 7. — P. 1348-1355.
20. Detection of common mutations in the GALT gene through ARMS / U. Mahmood, M. Imran, S.I. Naik [et al.] // Gene. — 2012. — Vol. 509, N 2. — P. 291-294. doi: 10.1016/j.gene.2012.08.010. PMID: 22963887.
21. Diversity of approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis, intervention, and outcomes / P.P. Jumbo-Lucioni, K. Garber, J. Kiel [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35, N 6. — P. 1037-1049. doi: 10.1007/s10545-012-9477-y. PMID: 22450714. PMCID:PMC3774053.
22. Cryptic residual GALT activity is a potential modifier of scholastic outcome in school age children with classic galactosemia / E.L. Ryan, M.E. Lynch, E. Taddeo [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36, N 6. — P. 1049-1061. doi: 10.1007/s10545-012-9575-x. PMID: 23319291. PMCID:PMC3657299.
23. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia / I. Rubio-Agusti, M. Carecchio, K.P. Bhatia [et al.] // Mov. Di–sord. — 2013. — Vol. 28, N 6. — P. 804-810. doi: 10.1002/mds.25348. PMID: 23400815.

Similar articles

Pompe disease clinical and laboratory diagnostic features
Authors: Пічкур Н.О., Ольхович Н.В., Іванова Т.П., Самоненко Н.В.
Центр орфанних захворювань НДСЛ «Охматдит» МОЗ України, м. Київ, Україна

"Child`s Health" Том 12, №7, 2017
Date: 2017.12.22
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Adrenogenital syndrome: molecular mechanisms of development
Authors: Пішак В.П.(1), Ризничук М.О.(2)
(1) — Національна академія педагогічних наук України, м. Київ, Україна
(2) — Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

International journal of endocrinology Том 13, №2, 2017
Date: 2017.05.18
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Atopic march in pediatrics: genotype-associated mechanisms Part 2. Perspective genotype-associated mechanisms and markers of atopic disorders in children
Authors: Дитятковський В.О.
ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро, Україна

"Child`s Health" Том 12, №5, 2017
Date: 2017.09.12
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Рharmacogenetic Aspects of Metformin Action in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Authors: Пасєчко Н.В., Олещук О.М., Лой Г.Я.
ДВНЗ «Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України», м. Тернопіль, Україна

International journal of endocrinology 8 (80) 2016
Date: 2017.01.12
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue