Mobile version

"Actual Infectology" Том 8, №3, 2020

Modern problems, diagnosis and treatment of herpesvirus infections

Authors: Андрєєва О.Г.(1), Муравська Л.В.(1), Дьяченко П.А.(1), Гетьман Л.І.(2), Руденко А.О.(2)
(1) — ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб НАМН України ім. Л.В. Громашевського», м. Київ, Україна
(2) — КЗ КОР «Київський обласний центр профілактики та боротьби з ВІЛ/СНІДом», м. Київ, Україна

Categories: Infectious diseases

Sections: Specialist manual

print version

Summary

У статті наводяться дані сучасної літератури про актуальність, проблеми, складність діагностики та лікування герпесвірусних інфекцій.

В статье приводятся данные современной литературы об актуальности, проблемах, сложности диагностики и лечения герпесвирусных инфекций.

The article presents data of modern literature on the relevance, problems, complexity of diagnosis and treatment of herpesvirus infections.

Keywords

герпесвіруси; енцефаліт; менінгіт; нервова система

герпесвирусы; энцефалит; менингит; нервная система

herpesviruses; encephalitis; meningitis; nervous system

Герпесвірусні інфекції (ГВІ) — це одне з найбільш поширених вірусних захворювань людини. За даними глобального огляду герпесвірусних досліджень, інфікованість і захворюваність людини на ці інфекції збільшуються з віком, хоча найвище число вперше інфікованих осіб становлять підлітки [1]. Вважається, що до 15-го року життя 80–90 % осіб інфіковані щонайменше 8 клінічно значимими ГВІ, тобто число потенційних пацієнтів, які потребують профілактики чи лікування, досить велике [2]. Поширеність герпесвірусних захворювань і високий рівень інфікованості населення пояснюються здатністю вірусів поширюватися різними шляхами передачі: горизонтальним (від людини до людини) і вертикальним (від матері до плоду або новонародженого). Висока частота хронізації, значний відсоток інвалідизації та несприятливих наслідків надали цій патології характер важливої проблеми сучасної інфектології [3].

Незалежно від того, яким шляхом вірус потрапляє в організм, початкове його розмноження відбувається у вхідних воротах, найчастіше — в слизові оболонки, далі вірус проникає в регіональні лімфовузли, потім у кров і гематогенно заноситься у внутрішні органи, в тому числі мозок [4, 5]. Герпесвіруси мають природний тропізм до нейронів головного мозку, головним чином лімбічної системи і скроневої кори, і викликають тяжкі форми енцефалітів із частими несприятливими наслідками. Зі свого боку, із лімбіко-діенцефальною системою мозку пов’язані механізми психоемоційного стресу та регуляція імунітету [6, 7]. Вивчення психоемоційного порушення має велике значення не тільки для психіатрів, але і для лікарів інших спеціальностей, в тому числі для лікарів-інфекціоністів, оскільки поєднання в одного пацієнта психічної і соматичної патології — часте явище в медичній практиці [8]. За даними В.Ф. Лебедєвої та ін. [9], 18–20 % пацієнтів потребують консультації або лікування в психіатра [10, 11].

Герпесвіруси здатні вражати всі органи і системи (шкіру, слизові оболонки, лімфатичні вузли, органи зору, легені, печінку, нервову систему). Захворювання нервової системи може поєднуватися з ураженням інших органів та систем або перебігати ізольовано. Джерело збудника інфекції — хвора людина або вірусоносій. Факторами активації інфекції є травми слизових оболонок, шкіри, довготривале перебування на сонці, переохолодження, перегрівання організму, зловживання алкоголем, наркотиками, емоційне виснаження, перенесені інші інфекції. Особливостями герпесвірусної інфекції є пожиттєва персистенція вірусу після первинного інфікування, можлива реактивація в організмі на фоні імунної недостатності [12, 13]. Клінічні прояви при герпесвірусних інфекціях безпосередньо пов’язані зі станом імунної системи організму [14]. Проведені дослідження показують, що імунологічні показники віддзеркалюють як тяжкість запально-інфекційного процесу в мозку при різних клінічних їх проявах (це рівень ЦІК та нейросенсибілізація), так і стан імунного захисту, а саме противірусного імунітету у хворих залежно від тяжкості (це рівень НК-клітини та антитілозалежні цитотоксичні реакції) [15].

Актуальність дослідження патогенезу і терапії герпесвірусних інфекцій пов’язана також із розвитком пандемії ВІЛ-інфекції, що обумовлена значним імунодефіцітним станом хворих та їх неспроможністю протистояти інфекціям [16]. ГВІ можна вважати СНІД-індикаторними захворюваннями [2, 17]. Однією із загрозливих форм ГВІ є неонатальний герпес. Неонатальний герпес — рідкісна, але в ряді випадків смертельна хвороба, що може розвинутись, якщо новонароджений контактує з вірусом HSV-2 у родових шляхах під час пологів. Ризик розвитку неонатального герпесу особливо високий, якщо первинне інфікування матері HSV-2 відбувається на пізніх термінах вагітності [1]. У жінок, які перенесли генітальний герпес до вагітності, ризик передачі HSV-2 дітям вкрай низький.

Сьогодні сімейство Herpesviridae налічує близько 100 вірусів. При цьому тільки 8 вірусів викликають захворювання в людини. У табл. 1 наведені класифікація герпесвірусів і системні та неврологічні захворювання, що викликаються ними.

Про актуальність герпесвірусних інфекцій свідчать витрати на лікування хворих. У Великій Британії вони сягають близько 18 млн фунтів на рік. У США лише противірусне лікування одного пацієнта коштує майже 1200 дол. В Україні витрати на противірусне лікування не підраховані [18].

Діагноз герпесвірусних уражень нервової системи має ґрунтуватися на трьох опорних пунктах: клінічній картині, даних нейровізуалізації та виявлененні етіологічних чинників [19–22]. Діагностика герпесвірусних уражень нервової системи є проблемною за рахунок неспецифічних клінічних проявів, хронічного прогресуючого перебігу, атипових варіантів енцефалітів (псевдотуморозного, інсультоподібного, психопатологічного).

При клінічному обстеженні хворих вивчаються дані магнітно-резонансної томографії (МРТ), клінічного перебігу хвороби, неврологічного статусу хворих [23].

Інструментальна діагностика включає: комп’ютерну томографію (КТ), МРТ для уточнення локалізації патологічного процесу і судинних порушень, електроенцефалографію (ЕЕГ) [22], електронейроміографію за наявності неврологічної симптоматики з боку периферичної нервової системи, офтальмологічне обстеження [24], ультразвукове дослідження судин голови та шиї.

Лабораторна діагностика включає: аналіз ліквору методом полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) та за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) на наявність антитіл до 8 герпесвірусів [25, 26], лабораторні дослідження ліквору та крові на інтратекальний синтез антитіл (ІТС) [27, 28], імунологічне дослідження крові [29].

Слід також зазначити, що справжню частоту уражень центральної нервової системи вірусної етіології встановити складно у зв’язку з недосконалістю використовуваних діагностичних прийомів. Приблизно 50–64 % випадків енцефаліту і 81,5 % випадків асептичного менінгіту залишаються етіологічно не розпізнані. Визначення ДНК герпесвірусів у ЦНС не завжди корелює з клінічною симптоматикою. Наприклад, A. Plentz, W. Jilg, B. Kochanowski et al. (2008) повідомляють, що при обстеженні в 11 хворих із 76 ДНК-позитивних пацієнтів не спостерігалося ознак захворювання [30]. У сучасних умовах ураження центральної та периферичної нервової системи герпесвірусної етіології найчастіше проявляються у вигляді арахноенцефалітів (41,4 %), енцефалітів (24 %), менінгоенцефалітів (12,6 %), енцефаломієлітів (11,4 %), частіше обумовлюють середньотяжкий (58,6 %) та тяжкий (41,4 %) стан хворих. Їх розвитку здебільшого передує обтяжений преморбідний фон. Серед етіологічних збудників найбільшу роль відіграють віруси простого герпесу (55,2 %) [31]. Найчастіше діагностуються інфекції при лікарняному дослідженні, серед них герпесвірус людини 5 (EBV), HSV-1/2, CMV і HHV-7. Значна частина пацієнтів (35,5 %) була коінфікована двома або трьома герпесвірусами. Одним із факторів, що сприяють розвитку захворювання, для українського населення є стать [32].

Клінічний приклад

Хвора К-к Г.Г., 66 років, історія хвороби № 1591, лікувалась в ІЕІХ НАМН України з 23.09.19 по 07.10.19 р. Захворіла гостро 01.08.19 р.: з’явились запаморочення, підвищення температури тіла до 39 градусів, головний біль, слабкість, порушення мови, втрата свідомості. Лікувалась в інфекційному відділенні клінічної лікарні з 03.08.19 по 22.08.19 р. із діагнозом «гострий серозний менінгоенцефаліт неуточненої етіології, тяжкий перебіг». Була обстежена: аналіз крові від 07.08.19 р методом ІФА: IgM EBV (VCA)(–), IgM HSV(–), IgM Tox.g/(–), IgM CMV, IgG Myc.Tub(–). Методом ПЛР: EBV, Bor/bur., HSV-1, -2, CMV, Tox.g, HHV-6, Myc.Tub(–). При обстеженні: ліквор 6.08.19 р.: цироз — 211 клітин, білок — 0,66, 80 % лімфоцитів. При обстеженні ліквору на групу герпесвірусів методом ІФА та ПЦР збудники не виявлені. МРТ головного мозку від 05.08.19 р.: заключення: МР-картина виявлених змін у проекції лівої скроневої та острівкової часток характерна для проявів герпетичного енцефаліту. МР-ознаки початкових проявів судинної енцефалопатії. МРТ головного мозку від 09.08.19 р.: МР-картина виявлених змін у проекції лівої скроневої та острівкової часток із поширенням на паратермінальну звивину та в проекції правої парагіпокампальної звивини більш характерна для проявів герпетичного енцефаліту. МР-ознаки початкових проявів судинної енцефалопатії. Порівняно з попереднім МРТ від 05.08.19 р. простежується збільшення розмірів зони ураження лівої гемісфери головного мозку та прояви ураження правої парагіпокампальної звивини. В інфекційному відділенні проведене лікування: герпевір, 0,9% фізрозчин, дексаметазон, цефтріаксон, L-лізину есцинат, маніт, фуросемід, фленокс, ербісол, оменакс, ізосол, левофлоксацин. Ліквор від 15.08.19 р. прозорий, колір безбарвний, цироз — 36 клітин, білок — 0,25, глюкоза — 3,8. За час перебування в стаціонарі стан хворої покращився. Хвора була виписана додому.

На момент госпіталізації в ІЕІХ 23.09.19 р. хвора скаржилась на порушення пам’яті, запаморочення, головний біль, слабкість. При обстеженні: в неврологічному статусі. У свідомості, адекватна. Асиметрія очних щилин, зіниці: D = S. Ністагм — горизонтальний, двобічний, конвергенція знижена. Асиметрія носогубних складок. Девіація кінчика язика вправо. Рефлекси з рук (D ≥ S), із ніг (D = S) знижені, рефлекси з підошви та черевні не викликаються. (+)с. рефлекс Шарапова з 2 боків. (+)с. ротовий рефлекс Бехтерєва. У позі Ромберга не стійка. Пальценосова проба з інтенцією. (+)с. Нері. Менінгеальних знаків немає. За шкалою когнітивних порушень MMSE, у хворої є когнітивні порушення. При дообстеженні крові на герпесвіруси ПЦР VZV (–), VZV IgA-2,79 (+), R > = 1,1 позитивний. IgМ(–). ПЦР HHV-8(–), IG G EBV (–). СМР від 23.09.19 р.: колір безбарвний, прозорий, цитоз — 20 клітин (98 % — лімфоцити), реакція лужна, ер. — 4, Панді (+), Н. Апельта (–). Бакпосів: патогенна мікрофлора не знайдена. Глюкоза — 2,5 ммоль/л, хлориди — 124,1 ммоль/л, білок — 0,53 г/л. СМР від 24.09.19 р.: ПЛР VZV, HSV-1, -2, HHV-6, HHV-7, CMV, EBV, Enterovirus, кандида не виявлені. IgG CMV (–), IgG EBV(–), IgG HSV 1/2(+) 41,0 при N = 1,0, IgG VZV (–), IgG HHV-6 (–). Хворій був виставлений діагноз: герпетичний (HSV) менінгоенцефаліт із цефалгічним, церебрастенічним синдромами, координаторними и когнітивними порушеннями, росзсіянною неврологічною симптоматикою, затяжний перебіг на фоні реактивації VZV-інфекції.

Проводилось лікування: в/в: 0,9% фіз. р-н, зовіракс, ренейро, L-лізину есцинат, реосорбілакт, гептрал, аспакрам, рібоксин, дексаметазон, аскорбінова кислота, магнезія, пірацетам. Per os: вальтрекс, креон, омез, субалін-форте, хомвіотензин, предуктал MR. При повторній пункції у хворої від 03.10.19 р.: колір безбарвний, прозорий, цитоз — 9 клітин (98 % — лімфоцити), реакція лужна, Панді (+), Н. Апельта (–). Глюкоза — 3,1 ммоль/л, хлориди — 116,1 ммоль/л, білок — 0,47 г/л. Від 03.10.19 р.: IgG HSV 1/2 (+), 11,2 при N < 1,0. На момент виписки стан хворої задовільний.

Лікування ГВІ включає: 1. Противірусну терапію: залежно від збудника препарати ацикловіру, валацикловіру, фамцикловіру, ганцикловіру. Ациклічні нуклеозиди пригнічують тільки активну реплікацію вірусу, причому проведення курсу терапії не запобігає розвитку рецидивів хвороби. 2. Дезінтоксикаційну та дегідратаційну терапію. 2. Глюкокортикоїди. 4. Антіконвульсанти, антигістамінні засоби, вітаміни груп В, нестероїдні протизапальні препарати [33, 34]. Проблеми лікування ГВ-уражень нервової системи полягають у недостатній ефективності етіотропної терапії на різних етапах захворювання.

Висновки

1. ГВІ — це одна з найбільш поширених и практично не контрольованих інфекцій людини, а спектр клінічних проявів, розвиток яких вони обумовлюють, надзвичайно широкий. Це визначає не тільки медичну, а й величезну соціальну значимість проблеми.

2. Актуальність дослідження патогенезу і терапії герпесвірусних інфекцій пов’язана з розвитком пандемії ВІЛ-інфекції, що обумовлена значним імунодефіцитним станом хворих та їх неспроможністю протистояти інфекціям. ГВІ можна вважати СНІД-індикаторними захворюваннями.

3. Герпесвіруси мають тропізм до нейронів головного мозку, головним чином лімбічної системи і скроневої кори, і викликають тяжкі форми нейроінфекцій. Ці порушення пов’язані з механізмом психоемоційного стресу та регуляцією імунітету.

4. Діагноз герпесвірусного ураження нервової системи має ґрунтуватися на трьох опорних пунктах: клінічній картині, даних нейровізуалізації, результатах лабораторних даних для ідентифікації ГВІ.

5. Лікування ГВІ на сьогодні є не вдосконаленим, розроблені препарати не запобігають розвитку рецидивів хвороби, що потребує пошуку нових підходів до терапії.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Bibliography

Kimberlin D.W. Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood. J. Semen. Pediatr. Infect. Dis. 2005. Vol. 16. P. 271-281.
Богадельников И.В., Вяльцева Ю.В., Березина Л.В. Герпесвирусные инфекции в организме — недостаток или утонченное совершенство? // Современный педиатр. 2006. № 2. С. 96-98.
Зозуля І.С., Муравська Л.В. Ураження нервової системи герпетичної етіології. Укр. мед. часопис. 2001. № 2. С. 30-34.
Деконенко Е.П. Герпетические поражения нервной системы. Нейроинфекции. Москва, 2007. С. 31-35.
Danaher R.J. Herpes simplex virus type 1 accumulation, envelopment and exit in growth cones and varicosities in mid-distal regions of axons. J. Virol. 2006. Vol. 80. № 7. P. 3592-3606.
Идова Г.В. и др. Нейроиммунные взаимодействия при психоэмоциональном напряжении (экспериментальное исследование). Бюл. СО РАМН. 2010. № 4. C. 31-37.
Крыжановский Г.Н. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии. Москва: Медицинская книга, 2010. 288 с.
Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация мед. помощи). Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. № 2. С. 36-40.
Лебедева В.Ф., Семке В.Я., Якутенок Л.П. Психические расстройства при соматических заболеваниях. Томск: Иван Федоров, 2010. 326 с.
Арсененко Л.Д., Ветлугина Т.П., Семке В.Я. Психонейроиммунологические аспекты рецидивирующей герпетической инфекции. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. № 1(48). С. 103-108).
Петрова Н.Н., Леонидова Л.А., Поляков И.А. Психические расстройства у неврологических больных. Неврология. 2006. № 7. С. 20.
Steiner I., Kennedy P.Y.I., Pachner A.R. The neurotropic herpes viruses: herpes simplex and varicella-zoster. Laucet Neurol. 2007. № 6. Р. 1015-1028.
Мальцев Д.В. Останні досягнення у діагностиці та лікуванні герпесвірусних нейроінфекцій людини. Укр. невр. журнал. 2012. № 2. С. 7-9.
Андрєєва О.Г., Руденко А.О., Берестова Т.Г. Імунологічні зміни при різних клінічних формах ураження нервової системи герпесвірусної природи. Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наукових праць головного військового клінічного госпіталю. 2009. № 14. C. 498-503.
Андрєєва О.Г., Руденко А.О., Коваленко Е.О. Імунологічні зрушення при герпесвірусних ураженнях нервової системи та їх корекція. Імунологія та алергологія. 2008. № 4. С. 108.
Брижнякова Т.С., Юрлова Т.И., Чижова Н.П. Резистентность вируса простого герпеса к ацикловиру. Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т. 40. № 11/12. С. 24-33.
Дубинська Г.М., Ізюмська О.М., Грінченко Н.В. та ін. Аналіз здоров’я людей, інфікованих вірусом простого герпесу. Джерело. 2005. Сер. 4. № 1.
Халдин А.А., Самгин М.А., Львов А.Н. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом: от науки к практике. Рос. журн. кож. и вен. болю. Прил.: Герпес. 2008. № 1. С. 21-25.
Карпов И.А., Качанко Е.Ф., Василенко А.И. Энцефалиты в клинической практике — так ли просто? Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2011. Т. 13. № 2. С. 104-134.
Venkatesan A. et al. Case Deﬁnitions, Diagnostic Algorithms, and Priorities in Encephalitis: Consensus Statement of the International Encephalitis Consortium. Clinical Infectious Diseases. 2013. Vol. 57. № 8. P. 1114-1128.
Пат. № 66312, Україна. Спосіб діагностики вогнищевих уражень головного мозку у хворих з патологією центральної нервової системи герпесвірусної етіології. Дьяченко П.А., Руденко А.О. та ін.
Руденко А.О., Муравська Л.В., Дьяченко П.А. та ін. Зміни даних електрокардіографії у хворих на герпесвірусну інфекцію: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів Сумщини «Інфекційні хвороби в практиці лікаря-інтерніста: сучасні аспекти», 4–5 червня 2014 р. Суми. С. 81-83.
Герпетичний енцефаліт у дорослих (клініка, діагностика та інтенсивна терапія): Метод. рек.; уклад. В.В. Кононенко, А.О. Руденко, Л.П. Чепкий та ін. Київ, 2003. 40 с.
Руденко А.О., Муравська Л.В. та ін. Демографічні, клінічні та лабораторні особливості хворих на герпесвірусні ураження нервової системи: Матеріали Науково-практичної конференції з міжнародною участю, присвяченої щорічним «Читанням» пам’яті академіка Л.В. Громашевського, приуроченої до 130-річчя від дня його народження, «Інфекційні хвороби сучасності: етіологія, епідеміологія, діагностика, лікування, профілактика, біологічна безпека», м. Київ, 12–13 жовтня 2017. С. 154-156.
Руденко А.О., Муравська Л.В., Лапай В.С. та ін. Клініко-лабораторні особливості герпесвірусних уражень нервової системи, спричинених вірусно-вірусними та вірусно-бактерійними асоціаціями. Лабор. діагност. 2007. № 1. С. 7-12.
Nagel M.A., Forghani B., Mahalingam R. et al. The value of detecting anti-VZV IgG antibody in CSF to diagnose VZV vasculopathy. Neurology. 2007. Vol. 68. P. 1069-1073.
Шагінян В.Р. та ін. Досвід визначення інтратекального синтезу антитіл у пацієнтів з ураженнями центральної нервової системи. Інфекційні хвороби. 2017. № 3(89). С. 24-32.
Jacobi C., Lange P., Reiber H. Quantitation of intrathecal antibodies in cerebrospinal fluid of subacute sclerosing panencephalitis, herpes simplex encephalitis and multiple sclerosis:discrimination between microorganism-driven and polyspecific immune response. J. Neuroimmunol. 2007. Vol. 187. P. 139-146.
Андрєєва О.Г., Руденко А.О., Коваленко Е.О. Імунологічні зрушення при герпесвірусних ураженнях нервової системи та їх корекція. Імунологія та алергологія. 2008. № 4. С. 108.
Plentz A., Jilg W., Kochanowski B. et al. Detection of herpes-virus DNA in cerebrospinal fluid and correlation with clinical symptoms. Infection. 2008. Vol. 36. № 2. P. 158-162.
Кругляк Г.О. Вплив активності та сероваріантів герпесвірусної персистенції на клінічні прояви розсіяного склерозу. Укр. мед. часопис. 2006. № 5. С. 51-53.
Dyachenko Р., Dyachenko А., Smiianova О. Ukrainian priorities for herpesvirus infections that affect the central nervous system. Wiadomości Lekarskie. T. LXXI. 2018. № 7.
Руденко А.О., Муравська Л.В. та ін. Інфузійна терапія уражень центральної нервової системи цитомегаловірусної етіології: Матеріали симпозіуму «Неінтенсивна інфузійна терапія у фтизіопульмонології та інших галузях медицини», 27–28 вересня 2012 року, м. Донецьк.
Руденко А.О., Муравська Л.В., Дьяченко П.А. Патогенетичне обгрунтування застосування інтерферону-α при різних клінічних формах герпесвірусних уражень нервової системи. Інформаційний бюлетень. Додаток до Журн. АМН України. 2014. Вип. 37. С. 46-47.

Journals

Materials by category

Materials by sections

New books